Gründliche QT/QTc-Studie (korrigiertes QT-Intervall) zur Bewertung der Wirkung von Custirsen auf die kardiale Repolarisation

Einschlusskriterien:

1. Die Testperson ist ein Mann im Alter von 18 bis 45 Jahren mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 18 bis 30 kg/m2 beim Screening.
2. Das Subjekt ist bei guter Gesundheit, wie durch Anamnese, EKG, Vitalzeichenmessungen, körperliche Untersuchung und klinische Labortests festgestellt.
3. Der Proband muss in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen und einzuhalten (z. B. alle Einschränkungen bei Medikamenten, Ernährung, Bewegung, Tabak und Alkohol).
4. Der Proband muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben, nachdem er das Informations- und Einwilligungsformular gelesen und Gelegenheit hatte, die Studie mit dem Prüfer oder Delegierten zu besprechen.
5. Es gelten andere Einschlusskriterien.

Ausschlusskriterien:

1. Zu den Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit EKG-Befunden gehören:

   • Der Proband hat eine EKG-Abnormalität, die die genaue Beurteilung des QT-Intervalls beeinträchtigen kann, einschließlich intraventrikulärer Leitungsverzögerungen (QRS > 120 ms oder PR > 200, gemessen bei den Screening- und Check-in-Besuchen) und vollständigen oder unvollständigen Schenkelblöcken.
   • Das Subjekt hat ein Ruhe-QTcF-Intervall von ≤ 360 ms und/oder ≥ 450 ms, gemessen beim Screening oder Tag -2.

2. Zu den Ausschlusskriterien in Bezug auf die Herzfunktion gehören:

   • Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante (nach Ansicht des Prüfarztes) kardiovaskuläre Störung, einschließlich koronare Herzkrankheit, Herzklappenerkrankung, Kardiomyopathien oder eine EKG-Abnormalität, die auf einen früheren Myokardinfarkt, Angina pectoris, Kammervergrößerung oder Hypertrophie hindeutet. Ungeachtet dessen werden Probanden mit bekannten signifikanten Erkrankungen ausgeschlossen.
   • Das Subjekt hat eine bekannte klinisch signifikante Arrhythmie oder Rhythmusstörung, die beim Screening und/oder Tag-2 12-Kanal-EKG beobachtet wurde.
   • Das Subjekt hat eine Pulsfrequenz in Rückenlage außerhalb des Bereichs von 40 bis 100 bpm (nach mindestens 10 Minuten Pause), gemessen am Screening oder am Tag -2.
   • Das Subjekt hat einen Blutdruck im Liegen außerhalb des Bereichs von 90 bis 139 mm Hg systolisch oder 50 bis 89 mm Hg diastolisch (nach einer mindestens 10-minütigen Pause), gemessen beim Screening und am Tag -2. Hinweis: Die Blutdruckmessung kann bis zu 3 Mal wiederholt werden, um die Eignungsvoraussetzungen zu erfüllen. In diesem Fall muss der Durchschnitt dieser 3 Messungen die Eignungskriterien erfüllen.
   • Das Subjekt berichtet über eine Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für Torsades de Pointes (z. B. kongestive Herzinsuffizienz, Serumelektrolytanomalien), einschließlich einer Familienanamnese von Arrhythmie, plötzlichem ungeklärtem Tod in einem jungen Alter (vor 40 Jahren) in einem ersten Grad relatives oder langes QT-Syndrom oder eine persönliche Vorgeschichte von Synkopen.
3. Das Subjekt hat niedrige Kalium- und/oder Magnesium- und/oder korrigierte Calcium-Blutspiegel im Serum (weniger als 3,5 Milliäquivalent/Liter (mEq/L), 1,8 mEq/L bzw. 8,9 mg/dL) beim Screening und/oder Tag- 2.
4. Das Subjekt hat einen Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung oder -ausscheidung beeinträchtigen könnte (z. B. frühere Operationen am Magen-Darm-Trakt [einschließlich Entfernung von Teilen des Magens, Darms, der Leber, der Gallenblase oder der Bauchspeicheldrüse] oder Magenbänderung) .
5. Der Proband hat eine Anomalie in der Krankengeschichte, körperlichen Untersuchung, Biochemie, Hämatologie, Gerinnung, Serologie oder Urinanalyse beim Screening- oder Aufnahmebesuch, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen wird oder die Grade 2-4 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) erfüllt ) v.4 Kriterien oder nach Ansicht des Prüfarztes das Ziel der Studie oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten. Ungeachtet dessen müssen die folgenden Werte im normalen Bereich bleiben (wie vom Physician Reference Laboratory [PRL] bestimmt), damit ein Proband für die Studie in Frage kommt: Kalzium, Magnesium, Kalium, Kreatinin, ALT, AST, GGT, Hämoglobin, absolute Lymphozytenzahl, absolute 50 mg/dl bei asymptomatischen Probanden und absolute Leukozytenzahlwerte von nur 3,1 x 109/l bei afroamerikanischen Probanden werden nach Ermessen des Prüfarztes für die Aufnahme in Betracht gezogen. Schließlich wird der obere Grenzwert für den Ausschluss für die folgenden Werte modifiziert und lautet wie folgt: INR > 1,2, Gesamtbilirubin > 1,2 mg/dl, Serumamylase > 143 U/l, LDH > 261 U/l und CPK > 367 U/l, die sich bei Wiederholungstests nicht normalisieren, werden ausgeschlossen.

6. Die Person hat eine der verbotenen Drogen, Substanzen oder Lebensmittel wie folgt konsumiert:

   • jedes Prüfprodukt innerhalb von 60 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor der Studie
   • alle verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente (einschließlich pflanzliche Heilmittel, Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel) oder Impfstoffe innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1) oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten vor dem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments, je nachdem, was ist länger. Ausnahmen sind lokal wirkende Medikamente (z. B. topische Cremes), die innerhalb von 5 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments nicht erlaubt sind, und die gelegentliche Anwendung von Paracetamol (bis zu 3 g/Tag) und Ibuprofen (bis zu 1200 mg/Tag).
   • Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen, pampelmusenhaltigen Produkten innerhalb der 14 Tage vor Tag -1 und dann während der gesamten Studie
   • übermäßiger Konsum von alkoholischen Getränken, definiert als mehr als 3 Getränke pro Tag (Bier, Wein oder Spirituosen) oder die Nichtbereitschaft, die Alkoholbeschränkung während der Studie (96 Stunden vor Aufnahme und bis 48 Stunden danach) einzuhalten die Verabreichung des letzten Studienmedikaments), Alkoholismus in der Vorgeschichte oder Hinweise auf Drogen-/Chemikalienmissbrauch
   • Positiver Urin-Drogentest (Kokain, Amphetamine, Barbiturate, Opiate, Phencyclidin, Benzodiazepine, Tetrahydrocannabinol), Cotinin oder Alkoholscreening beim Screening-Besuch oder bei der Aufnahme
   • Konsum von Chinin (z. B. Tonic Water) innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme
7. Der Proband hat einen anderen Zustand, der ihn nach Ansicht des Prüfarztes für die Studie ungeeignet macht.
8. Es gelten andere Ausschlusskriterien.