Studio approfondito QT/QTc (intervallo QT corretto) per valutare l'effetto di Custirsen sulla ripolarizzazione cardiaca

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è un uomo di età compresa tra 18 e 45 anni con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 allo screening.
2. Il soggetto è in buona salute come determinato dall'anamnesi, dall'ECG, dalle misurazioni dei segni vitali, dall'esame fisico e dai test clinici di laboratorio.
3. Il soggetto deve essere in grado di comprendere e rispettare i requisiti dello studio (ad esempio, tutte le restrizioni relative a farmaci, dieta, esercizio fisico, tabacco e alcol).
4. Il soggetto deve fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio dopo aver letto le informazioni e il modulo di consenso e dopo aver avuto l'opportunità di discutere lo studio con lo sperimentatore o delegato.
5. Si applicano altri criteri di inclusione.

Criteri di esclusione:

1. I criteri di esclusione relativi ai risultati dell'ECG includono quanto segue:

   • Il soggetto presenta un'anomalia dell'ECG che può interferire con la valutazione accurata dell'intervallo QT, inclusi ritardi di conduzione intraventricolare (QRS > 120 msec o PR > 200 misurati durante le visite di screening e di controllo) e blocchi di branca completi o incompleti.
   • Il soggetto ha un intervallo QTcF a riposo di ≤360 msec e/o ≥450 msec misurato allo screening o al giorno -2.

2. I criteri di esclusione relativi alla funzione cardiaca includono quanto segue:

   • - Il soggetto ha un disturbo cardiovascolare noto clinicamente significativo (secondo l'opinione dello sperimentatore), tra cui malattia coronarica, malattia cardiaca valvolare, cardiomiopatie o un'anomalia dell'ECG indicativa di precedente infarto miocardico, angina pectoris, ingrossamento della camera o ipertrofia. Saranno comunque esclusi i soggetti con disturbi significativi noti.
   • - Il soggetto presenta un'aritmia o un disturbo del ritmo clinicamente significativi noti osservati allo screening e/o all'ECG a 12 derivazioni del giorno -2.
   • Il soggetto ha una frequenza cardiaca supina al di fuori dell'intervallo da 40 a 100 bpm (dopo almeno 10 minuti di riposo) misurata allo screening o al giorno -2.
   • Il soggetto ha una pressione arteriosa supina al di fuori dell'intervallo da 90 a 139 mm Hg sistolica o da 50 a 89 mm Hg diastolica (dopo almeno 10 minuti di riposo) misurata allo screening e il giorno -2. Nota: la misurazione della pressione arteriosa può essere ripetuta fino a 3 volte per soddisfare i requisiti di idoneità. In questo caso, la media di queste 3 misurazioni deve soddisfare i criteri di ammissibilità.
   • Il soggetto riferisce una storia di, o fattori di rischio per, torsioni di punta (p. es., insufficienza cardiaca congestizia, anomalie degli elettroliti sierici) inclusa una storia familiare di aritmia, morte improvvisa inspiegabile in giovane età (prima dei 40 anni) in un ospedale di primo grado parente, o sindrome del QT lungo, o una storia personale di sincope.
3. Il soggetto presenta bassi livelli sierici di potassio e/o magnesio e/o livelli corretti di calcio nel sangue (rispettivamente inferiori a 3,5 milliequivalenti/litro (mEq/L), 1,8 mEq/L e 8,9 mg/dL) allo screening e/o al day- 2.
4. Il soggetto presenta qualsiasi condizione che possa eventualmente interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco (p. es., precedente intervento chirurgico sul tratto gastrointestinale [inclusa la rimozione di parti di stomaco, intestino, fegato, cistifellea o pancreas] o bendaggio gastrico) .
5. Il soggetto ha un'anomalia nella storia medica, esame fisico, biochimica, ematologia, coagulazione, sierologia o analisi delle urine alla visita di screening o di ricovero che è considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore o soddisfa i gradi 2-4 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE ) v.4, o secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe interferire con l'obiettivo dello studio o la sicurezza del soggetto. Nonostante ciò, i seguenti valori devono rimanere entro i valori normali (come determinato dal Physician Reference Laboratory [PRL]) affinché un soggetto sia idoneo allo studio: calcio, magnesio, potassio, creatinina, ALT, AST, GGT, emoglobina, conta assoluta dei linfociti, valori assoluti di 50 mg/dL in soggetti asintomatici e valori di conta assoluta dei leucociti fino a 3,1x109/L in soggetti afroamericani saranno presi in considerazione per l'arruolamento a discrezione dello sperimentatore. Infine, il valore limite superiore per l'esclusione viene modificato per i seguenti valori ed è il seguente: INR>1,2, bilirubina totale>1,2 mg/dL, amilasi sierica > 143 U/L, LDH > 261 U/L e CPK > 367 U/L, che non si normalizzano alla ripetizione del test, saranno esclusi.

6. Il soggetto ha utilizzato una delle droghe, sostanze o alimenti proibiti come segue:

   • qualsiasi prodotto sperimentale entro 60 giorni (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) precedenti lo studio
   • qualsiasi farmaco su prescrizione o senza prescrizione medica (inclusi rimedi erboristici, vitamine o integratori dietetici) o vaccino entro 14 giorni dal primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (giorno 1) o entro 5 emivite prima del primo giorno di somministrazione del farmaco in studio, a seconda di quale sia più a lungo. Le eccezioni sono i farmaci ad azione locale (p. es., creme per uso topico), che non sono consentiti entro 5 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio, e l'uso occasionale di paracetamolo (fino a 3 g/die) e ibuprofene (fino a 1200 mg/die).
   • consumo di pompelmo, succo di pompelmo, arance di Siviglia, prodotti contenenti pomelo, nei 14 giorni precedenti il ​​giorno -1 e poi durante l'intero studio
   • consumo di quantità eccessive di bevande alcoliche, definito come più di 3 bevande al giorno (birra, vino o distillati), o riluttanza a rispettare l'uso limitato di alcol durante lo studio (96 ore prima del ricovero e fino a 48 ore dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio), anamnesi di alcolismo o evidenza di abuso di droghe/sostanze chimiche
   • droga nelle urine positiva (cocaina, anfetamine, barbiturici, oppiacei, fenciclidina, benzodiazepine, tetraidrocannabinolo), cotinina o screening alcolico alla visita di screening o al ricovero
   • consumo di chinino (es. acqua tonica) entro 7 giorni prima del ricovero
7. Il soggetto ha qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, rende il soggetto inappropriato per lo studio.
8. Si applicano altri criteri di esclusione.