Grondige QT/QTc-studie (gecorrigeerd QT-interval) om het effect van Custirsen op cardiale repolarisatie te evalueren

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon is een man van 18 tot en met 45 jaar met een body mass index (BMI) van 18 tot en met 30 kg/m2 bij de screening.
2. De patiënt verkeert in goede gezondheid, zoals vastgesteld door medische geschiedenis, ECG, metingen van vitale functies, lichamelijk onderzoek en klinische laboratoriumtests.
3. De proefpersoon moet in staat zijn de vereisten van het onderzoek te begrijpen en eraan te voldoen (bijv. alle beperkingen op het gebied van medicatie, voeding, lichaamsbeweging, tabak en alcohol).
4. De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om aan het onderzoek deel te nemen na het lezen van het informatie- en toestemmingsformulier en nadat hij de gelegenheid heeft gehad om het onderzoek met de onderzoeker of afgevaardigde te bespreken.
5. Er gelden andere inclusiecriteria.

Uitsluitingscriteria:

1. Uitsluitingscriteria met betrekking tot ECG-bevindingen zijn onder meer:

   • De proefpersoon heeft een ECG-afwijking die de nauwkeurige beoordeling van het QT-interval kan verstoren, waaronder intraventriculaire geleidingsvertragingen (QRS >120 msec of PR >200 zoals gemeten bij de screening- en check-in-bezoeken) en volledige of onvolledige bundeltakblokken.
   • De proefpersoon heeft een QTcF-interval in rust van ≤360 msec en/of ≥450 msec gemeten bij screening of dag -2.

2. Uitsluitingscriteria met betrekking tot de hartfunctie zijn onder meer:

   • De proefpersoon heeft een bekende klinisch significante (volgens de onderzoeker) cardiovasculaire stoornis, waaronder coronaire hartziekte, hartklepziekte, cardiomyopathieën of een ECG-afwijking die wijst op een eerder myocardinfarct, angina pectoris, kamervergroting of hypertrofie. Desalniettemin zullen proefpersonen met bekende significante aandoeningen worden uitgesloten.
   • De patiënt heeft een bekende klinisch significante aritmie of ritmestoornis waargenomen op de screening en/of dag -2 12-afleidingen ECG.
   • De proefpersoon heeft een hartslag in rugligging buiten het bereik van 40 tot 100 spm (na een rustperiode van ten minste 10 minuten), gemeten bij screening of dag -2.
   • De patiënt heeft een bloeddruk in rugligging buiten het bereik van 90 tot 139 mm Hg systolisch of 50 tot 89 mm Hg diastolisch (na ten minste 10 minuten rust), gemeten bij screening en op dag -2. Opmerking: de bloeddrukmeting kan tot 3 keer worden herhaald om aan de deelnamevereisten te voldoen. In dit geval moet het gemiddelde van deze 3 metingen voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen.
   • De patiënt meldt een geschiedenis van, of risicofactoren voor, torsades de pointes (bijv. congestief hartfalen, serumelektrolytafwijkingen), waaronder een familiegeschiedenis van aritmie, plotseling onverklaarbaar overlijden op jonge leeftijd (vóór 40 jaar) in een eerstegraads relatief, of lang QT-syndroom, of een persoonlijke voorgeschiedenis van syncope.
3. De proefpersoon heeft lage serumkalium- en/of magnesium- en/of gecorrigeerde calciumspiegels in het bloed (minder dan respectievelijk 3,5 milli-equivalent/liter (mEq/L), 1,8 mEq/L en 8,9 mg/dL) bij screening en/of dag- 2.
4. De proefpersoon heeft een aandoening die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren (bijv. eerdere operatie aan het maagdarmkanaal [inclusief verwijdering van delen van de maag, darm, lever, galblaas of pancreas] of maagband) .
5. De proefpersoon heeft een afwijking in de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, biochemie, hematologie, coagulatie, serologie of urineonderzoek bij de screening of het opnamebezoek die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd of voldoet aan graad 2-4 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). ) v.4 criteria, of volgens de mening van de onderzoeker, het doel van het onderzoek of de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren. Desalniettemin moeten de volgende waarden binnen het normale bereik blijven (zoals bepaald door het Physician Reference Laboratory [PRL]) om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek: calcium, magnesium, kalium, creatinine, ALT, AST, GGT, hemoglobine, absoluut aantal lymfocyten, absoluut 50 mg/dl bij asymptomatische proefpersonen en absolute leukocytentellingswaarden zo laag als 3,1 x 109/l bij Afro-Amerikaanse proefpersonen zullen worden overwogen voor opname naar goeddunken van de onderzoeker. Ten slotte wordt de bovengrenswaarde voor uitsluiting aangepast voor de volgende waarden en is als volgt: INR>1,2, totaal bilirubine>1,2 mg/dL, serumamylase >143 E/L, LDH>261 E/L en CPK>367 E/L, die niet normaliseren bij herhaalde testen, zijn uitgesloten.

6. De proefpersoon heeft een van de verboden drugs, stoffen of voedingsmiddelen als volgt gebruikt:

   • elk onderzoeksproduct binnen 60 dagen (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan het onderzoek
   • elk voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie (inclusief kruidenremedies, vitamines of voedingssupplementen) of vaccin binnen 14 dagen na de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1) of binnen 5 halfwaardetijden vóór de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van wat van toepassing is langer. Uitzonderingen zijn lokaal werkende medicijnen (bijv. crèmes voor topisch gebruik), die niet zijn toegestaan ​​binnen 5 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, en het incidentele gebruik van paracetamol (tot 3 g/dag) en ibuprofen (tot 1200 mg/dag).
   • consumptie van grapefruit, grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen, pomelo-bevattende producten, binnen de 14 dagen voorafgaand aan dag -1 en daarna gedurende het hele onderzoek
   • consumptie van overmatige hoeveelheden alcoholische dranken, gedefinieerd als meer dan 3 drankjes per dag (bier, wijn of gedistilleerde dranken), of onwil om te voldoen aan het beperkte gebruik van alcohol tijdens het onderzoek (96 uur vóór opname en tot 48 uur na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel), voorgeschiedenis van alcoholisme of bewijs van misbruik van drugs/chemicaliën
   • positief urinegeneesmiddel (cocaïne, amfetaminen, barbituraten, opiaten, fencyclidine, benzodiazepinen, tetrahydrocannabinol), cotinine of alcoholscreening bij het screeningsbezoek of opname
   • consumptie van kinine (bijv. tonisch water) binnen 7 dagen voorafgaand aan opname
7. De proefpersoon heeft een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek.
8. Er gelden andere uitsluitingscriteria.