Estudo completo de QT/QTc (intervalo QT corrigido) para avaliar o efeito de Custirsen na repolarização cardíaca

Critério de inclusão:

1. O sujeito é um homem de 18 a 45 anos de idade com um índice de massa corporal (IMC) de 18 a 30 kg/m2 na triagem.
2. O sujeito está em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, ECG, medições de sinais vitais, exame físico e testes laboratoriais clínicos.
3. O sujeito deve ser capaz de entender e cumprir os requisitos do estudo (por exemplo, todas as restrições de medicamentos, dieta, exercícios, tabaco e álcool).
4. O sujeito deve fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo após ler as informações e o formulário de consentimento e depois de ter a oportunidade de discutir o estudo com o investigador ou delegado.
5. Aplicam-se outros critérios de inclusão.

Critério de exclusão:

1. Os critérios de exclusão relacionados aos achados do ECG incluem o seguinte:

   • O sujeito tem uma anormalidade de ECG que pode interferir na avaliação precisa do intervalo QT, incluindo atrasos na condução intraventricular (QRS > 120 ms ou PR > 200 conforme medido nas visitas de triagem e check-in) e bloqueios de ramo completos ou incompletos.
   • O sujeito tem um intervalo QTcF em repouso de ≤360 mseg e/ou ≥450 mseg medido na triagem ou no dia -2.

2. Os critérios de exclusão relacionados à função cardíaca incluem o seguinte:

   • O sujeito tem um conhecido distúrbio cardiovascular clinicamente significativo (na opinião do investigador), incluindo doença arterial coronariana, doença cardíaca valvular, cardiomiopatias ou uma anormalidade de ECG sugestiva de infarto do miocárdio prévio, angina pectoris, alargamento da câmara ou hipertrofia. Não obstante, indivíduos com distúrbios significativos conhecidos serão excluídos.
   • O sujeito tem uma conhecida arritmia clinicamente significativa ou distúrbio do ritmo observado na triagem e/ou ECG de 12 derivações do dia -2.
   • O sujeito tem uma taxa de pulso supino fora da faixa de 40 a 100 bpm (após pelo menos 10 minutos de descanso) medida na triagem ou no dia -2.
   • O sujeito tem uma pressão arterial supina fora da faixa de 90 a 139 mm Hg sistólica ou 50 a 89 mm Hg diastólica (após pelo menos um descanso de 10 minutos) medida na triagem e no dia -2. Nota: A medição da pressão arterial pode ser repetida até 3 vezes para atender aos requisitos de elegibilidade. Nesse caso, a média dessas 3 medições deve atender aos critérios de elegibilidade.
   • O sujeito relata uma história ou fatores de risco para Torsades de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, anormalidades eletrolíticas séricas), incluindo história familiar de arritmia, morte súbita inexplicada em uma idade jovem (antes dos 40 anos) em um paciente de primeiro grau parente, síndrome do QT longo ou história pessoal de síncope.
3. O sujeito tem níveis baixos de potássio e/ou magnésio e/ou cálcio corrigido no sangue (menos de 3,5 miliequivalentes/litro (mEq/L), 1,8 mEq/L e 8,9 mg/dL, respectivamente) na triagem e/ou dia- 2.
4. O sujeito tem qualquer condição que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da droga (por exemplo, cirurgia anterior no trato gastrointestinal [incluindo remoção de partes do estômago, intestino, fígado, vesícula biliar ou pâncreas] ou bandagem do estômago) .
5. O sujeito tem uma anormalidade no histórico médico, exame físico, bioquímica, hematologia, coagulação, sorologia ou análise de urina na visita de triagem ou admissão que é considerada clinicamente significativa pelo investigador ou atende aos critérios de terminologia comum de 2 a 4 para eventos adversos (CTCAE ) v.4, ou na opinião do investigador, pode interferir no objetivo do estudo ou na segurança do sujeito. Não obstante, os seguintes valores devem permanecer dentro dos valores da faixa normal (conforme determinado pelo Laboratório de Referência Médica [PRL]) para que um sujeito seja elegível para o estudo: cálcio, magnésio, potássio, creatinina, ALT, AST, GGT, hemoglobina, contagem absoluta de linfócitos, 50 mg/dL absoluto em indivíduos assintomáticos e valores de contagem absoluta de leucócitos tão baixos quanto 3,1x109/L em indivíduos afro-americanos serão considerados para inscrição a critério do investigador. Por fim, o valor limite superior para exclusão é modificado para os seguintes valores e é o seguinte: INR>1,2, bilirrubina total>1,2 mg/dL, amilase sérica >143 U/L, LDH>261 U/L e CPK>367 U/L, que não normalizam após a repetição do teste, serão excludentes.

6. O sujeito usou uma das drogas, substâncias ou alimentos proibidos da seguinte forma:

   • qualquer produto experimental dentro de 60 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do estudo
   • qualquer medicamento prescrito ou não prescrito (incluindo remédios fitoterápicos, vitaminas ou suplementos dietéticos) ou vacina dentro de 14 dias do primeiro dia de administração do medicamento em estudo (dia 1) ou dentro de 5 meias-vidas antes do primeiro dia de administração do medicamento em estudo, o que for mais longo. As exceções são medicamentos de ação local (por exemplo, cremes tópicos), que não são permitidos dentro de 5 dias após a administração do medicamento do estudo e o uso ocasional de acetaminofeno (até 3 g/dia) e ibuprofeno (até 1.200 mg/dia).
   • consumo de toranja, suco de toranja, laranjas de Sevilha, produtos contendo pomelo, nos 14 dias anteriores ao dia -1 e depois durante todo o estudo
   • consumo de quantidades excessivas de bebidas alcoólicas, definidas como mais de 3 drinques por dia (cerveja, vinho ou destilados), ou indisponibilidade para cumprir o uso restrito de álcool durante o estudo (96 horas antes da admissão e até 48 horas após a última administração do medicamento do estudo), história de alcoolismo ou evidência de abuso de drogas/produtos químicos
   • droga na urina positiva (cocaína, anfetaminas, barbitúricos, opiáceos, fenciclidina, benzodiazepínicos, tetrahidrocanabinol), cotinina ou triagem de álcool na visita de triagem ou admissão
   • consumo de quinino (por exemplo, água tônica) nos 7 dias anteriores à admissão
7. O sujeito tem qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para o estudo.
8. Aplicam-se outros critérios de exclusão.