Lenalidomid och Ibrutinib vid behandling av patienter med återfallande eller refraktärt B-cells non-Hodgkin-lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat B-cells non-Hodgkins lymfom (NHL) av någon av följande subtyper som erkänns av Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering: diffust stort B-cellslymfom, mantelcellslymfom, marginalzonslymfom, lymfoplasmacytiskt lymfom eller follikulärt lymfom ; patienter med tecken på histologisk transformation till diffust stort B-cellslymfom från indolent NHL är berättigade
• Patienter måste ha fått minst en tidigare behandling; tidigare autolog stamcellstransplantation är tillåten; patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom som inte har fått högdosbehandling (HDT)/autolog stamcellstransplantation (ASCT) måste inte vara berättigade till HDT/ASCT; tidigare allogen stamcellstransplantation är inte tillåten; tidigare ibrutinib är inte tillåtet
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av ibrutinib i kombination med lenalidomid hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion, oberoende av tillväxtfaktor eller transfusionsstöd; patienter ska inte få tillväxtfaktorer eller transfusioner under minst 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet, med undantag för pegylerad G-CSF (pegfilgrastim) och darbepoeitin som kräver minst 14 dagar före screening och randomisering
• Absolut neutrofilantal >= 1 000/mcL i frånvaro av tillväxtfaktoradministrering
• Trombocyter >= 50 000/mcL i avsaknad av transfusionsstöd inom 7 dagar före fastställande av lämplighet
• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) såvida det inte beror på Gilberts sjukdom
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns om det inte beror på sjukdom
• Kreatinin =< 2,0 mg/dL ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min enligt Cockcroft-Gault-ekvationen eller en 24-timmars urinuppsamling
• Icke-gravid och icke-ammande; på grund av den kända teratogena potentialen hos lenalidomid och den okända teratogena potentialen hos ibrutinib, kan gravida eller ammande patienter inte inkluderas; kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest med en känslighet på minst 25 mIU/ml inom 10-14 dagar före och igen inom 24 timmar efter start av cykel 1 av lenalidomid; vidare måste de antingen förbinda sig att fortsätta avhålla sig från heterosexuella samlag eller börja med TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel: en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar före start av lenalidomid och i 28 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; FCBP måste också acceptera pågående graviditetstestning; män måste gå med på att använda en latexkondom under sexuell kontakt med en FCBP även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi; en FCBP är en kvinna som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerterapi utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd); alla patienter måste rådfrågas av en utbildad kurator var 28:e dag om graviditetsförebyggande åtgärder och risker för fosterexponering
• Patienter med humant immunbristvirus (HIV)-infektion är berättigade förutsatt att de uppfyller följande kriterier: inga tecken på samtidig infektion med hepatit B eller C, cluster of differentiation (CD)4-antal >= 400 celler/mm^3, ingen resistent virus stammar, på högaktiv antiretroviral behandling (HAART) med en virusmängd < 50 RNA-kopior/ml och ingen historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande tillstånd
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Kurativ terapi måste ha varit uttömd eller inte möjlig att administrera; patienter med diffust storcelligt B-cellslymfom, germinal center subtyp bör endast registreras i studien om det inte finns några andra potentiellt effektiva terapeutiska alternativ

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare; steroider som används för sjukdomsrelaterade symtom bör avbrytas inom 48 timmar efter protokollbehandling; patienter som tidigare har exponerats för en Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare; patienter som fick monoklonal antikropp =< 6 veckor före första administrering av studiebehandling
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med aktiva inblandning i centrala nervsystemet (CNS) med lymfom bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna lenalidomid eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som lenalidomid inklusive talidomid
• Patienter som får några läkemedel eller substanser som är starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5) är inte berättigade
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; för närvarande aktiv kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom okontrollerad arytmi, kronisk hjärtsvikt eller kronisk hjärtsvikt klass 3 eller 4 enligt definitionen i New York Heart Association Functional Classification, eller historia av hjärtinfarkt, instabil angina eller akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före randomisering
• Nya infektioner som kräver systemisk behandling måste ha avslutat behandlingen > 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Mediciner med risk för att orsaka Torsades de Pointes är inte tillåtna; även om samtidig behandling med korrigerade QT (QTc)-förlängande medel inte är strängt förbjuden, bör dessa medel undvikas när så är möjligt och ett alternativt icke-QTc-förlängande läkemedel bör ersättas om möjligt.
• Patienter som behöver någon terapeutisk antikoagulering är uteslutna; patienter som har fått warfarin eller andra vitamin K-antagonister inom 28 dagar eller som tar warfarin eller andra vitamin K-antagonister är inte berättigade
• Patienter som är inom 4 veckor efter större operation eller inom 2 veckor efter mindre operation
• Samtidig systemisk immunsuppressiv behandling förutom kortikosteroider (t. ciklosporin A, takrolimus, etc) inom 28 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet
• Vaccinerad med levande försvagade vacciner inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Olösta toxiciteter från tidigare anticancerterapi, definierade som att de inte har lösts till Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, version 5), grad =< 1, eller till de nivåer som dikteras av inklusions-/exklusionskriterierna med undantag för alopeci
• Kända blödningsrubbningar (t. von Willebrands sjukdom) eller hemofili
• Ovillig eller oförmögen att delta i alla nödvändiga studieutvärderingar och procedurer
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (>= måttligt nedsatt leverfunktion enligt National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh-klassificering
• Patienter som behöver dagliga kortikosteroider med en prednisonekvivalent av >= 20 mg dagligen bör inte inkluderas; om kortikosteroider kan avbrytas (eller minskas till < 20 mg per dag av prednison eller motsvarande), bör avbrytandet eller dosreduktionen göras minst 7 dagar före första dosen
• oförmögen att svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen, eller symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion
• Serologisk status som återspeglar aktiv hepatit B- eller C-infektion; patienter som är positiva för hepatit B-kärnantikropp, hepatit B-ytantigen (HBsAG) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ polymeraskedjereaktion (PCR) före inskrivningen; (PCR-positiva patienter kommer att exkluderas)