Lenalidomida e Ibrutinibe no Tratamento de Pacientes com Linfoma Não Hodgkin de Células B Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Linfoma não Hodgkin (NHL) de células B histologicamente confirmado de qualquer um dos seguintes subtipos reconhecidos pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS): linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal, linfoma linfoplasmocítico ou linfoma folicular ; pacientes com evidência de transformação histológica para linfoma difuso de grandes células B de LNH indolente são elegíveis
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia anterior; transplante autólogo prévio de células-tronco é permitido; pacientes com linfoma difuso de grandes células B que não receberam terapia de alta dose (HDT)/transplante autólogo de células-tronco (ASCT) devem ser inelegíveis para HDT/ASCT; transplante alogênico prévio de células-tronco não é permitido; ibrutinib anterior não é permitido
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de ibrutinibe em combinação com lenalidomida em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula, independentemente do fator de crescimento ou suporte transfusional; os pacientes não devem receber fatores de crescimento ou transfusões por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de G-CSF peguilado (pegfilgrastim) e darbepoeitina, que requerem pelo menos 14 dias antes da triagem e randomização
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL na ausência de administração de fator de crescimento
• Plaquetas >= 50.000/mcL na ausência de suporte transfusional dentro de 7 dias antes da determinação da elegibilidade
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que devido à doença de Gilbert
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional do normal, a menos que devido a doença
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina >= 50 mL/min conforme determinado pela equação de Cockcroft-Gault ou coleta de urina de 24 horas
• Não gestante e não amamentando; devido ao potencial teratogênico conhecido da lenalidomida e ao potencial teratogênico desconhecido do ibrutinibe, pacientes grávidas ou lactantes não podem ser incluídos; mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo com sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL dentro de 10-14 dias antes e novamente dentro de 24 horas após o início do ciclo 1 de lenalidomida; além disso, eles devem se comprometer com a abstinência contínua de relações heterossexuais ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade: um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de iniciar a lenalidomida e por 28 dias após a última dose da droga do estudo; FCBP também deve concordar com testes de gravidez em andamento; os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante o contato sexual com um FCBP, mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida; uma FCBP é uma mulher que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores); todos os pacientes devem ser aconselhados por um conselheiro treinado a cada 28 dias sobre precauções na gravidez e riscos de exposição fetal
• Os pacientes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis desde que atendam aos seguintes critérios: nenhuma evidência de co-infecção com hepatite B ou C, cluster de diferenciação (CD)4 contagem >= 400 células/mm^3, nenhum vírus resistente cepas, em tratamento antirretroviral altamente ativo (HAART) com carga viral < 50 cópias de RNA/ml e sem história de condições definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• A terapia curativa deve ter sido esgotada ou inviável para administrar; pacientes com linfoma difuso de grandes células B, subtipo centro germinativo só devem se inscrever no estudo se não houver outras opções terapêuticas potencialmente eficazes

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; esteroides usados ​​para sintomas relacionados à doença devem ser interrompidos em até 48 horas após o protocolo de terapia; pacientes que tiveram exposição prévia a um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK); pacientes que receberam anticorpo monoclonal = < 6 semanas antes da primeira administração do tratamento do estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com envolvimento ativo do sistema nervoso central (SNC) com linfoma devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos
• História de reações alérgicas atribuídas à lenalidomida ou compostos de composição química ou biológica semelhante à lenalidomida, incluindo a talidomida
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou fortes indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5) são inelegíveis
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, como arritmia descontrolada, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou história de infarto do miocárdio, angina instável ou síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores à Randomization
• Infecções recentes que requerem tratamento sistêmico precisam ter concluído a terapia > 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Medicamentos com risco de causar Torsades de Pointes não são permitidos; embora o tratamento concomitante com agentes prolongadores do QT corrigido (QTc) não seja estritamente proibido, esses agentes devem ser evitados sempre que possível e um medicamento alternativo não prolongador do QTc deve ser substituído, se possível
• Os pacientes que necessitam de qualquer anticoagulação terapêutica são excluídos; pacientes que receberam varfarina ou outros antagonistas da vitamina K dentro de 28 dias ou estão tomando varfarina ou outros antagonistas da vitamina K não são elegíveis
• Pacientes que estão dentro de 4 semanas de cirurgia de grande porte ou dentro de 2 semanas de cirurgia de pequeno porte
• Terapia imunossupressora sistêmica concomitante, exceto corticosteróides (p. ciclosporina A, tacrolimus, etc) dentro de 28 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior, definidas como não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE, versão 5), grau = < 1 ou com os níveis ditados nos critérios de inclusão/exclusão, com exceção da alopecia
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por ex. doença de von Willebrand) ou hemofilia
• Não querer ou não poder participar de todas as avaliações e procedimentos de estudo necessários
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (>= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação do National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh
• Pacientes que necessitam de corticosteroides diários em um equivalente de prednisona >= 20 mg por dia não devem ser incluídos; se os corticosteroides puderem ser descontinuados (ou reduzidos para < 20 mg por dia de prednisona ou equivalente), a descontinuação ou redução da dose deve ser feita pelo menos 7 dias antes da primeira dose
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa
• Estado sorológico refletindo infecção ativa por hepatite B ou C; os pacientes que são positivos para anticorpo central da hepatite B, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAG) ou anticorpo da hepatite C devem ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa antes da inscrição; (pacientes positivos para PCR serão excluídos)