Lenalidomid i ibrutynib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie chłoniak nieziarniczy (NHL) z komórek B należący do któregokolwiek z następujących podtypów uznanych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO): chłoniak rozlany z dużych komórek B, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniak strefy brzeżnej, chłoniak limfoplazmatyczny lub chłoniak grudkowy ; kwalifikują się pacjenci z dowodami transformacji histologicznej do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B z łagodnego NHL
• Pacjenci musieli przejść co najmniej jedną wcześniejszą terapię; dozwolony jest wcześniejszy autologiczny przeszczep komórek macierzystych; pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, którzy nie otrzymali terapii wysokodawkowej (HDT)/autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT), nie mogą kwalifikować się do HDT/ASCT; niedozwolone jest wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych; wcześniejsze podanie ibrutynibu jest niedozwolone
• Wiek >= 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania ibrutynibu w skojarzeniu z lenalidomidem u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub transfuzją; pacjenci nie powinni otrzymywać czynników wzrostu ani transfuzji przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem pegylowanego G-CSF (pegfilgrastymu) i darbepoeityny, które wymagają co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml przy braku podawania czynnika wzrostu
• Płytki >= 50 000/mcL przy braku wspomagania transfuzji w ciągu 7 dni przed określeniem kwalifikowalności
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w placówce, chyba że jest to spowodowane chorobą
• Kreatynina =< 2,0 mg/dl LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min, jak określono za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub 24-godzinnej zbiórki moczu
• Nieciężarne i niekarmiące; ze względu na znane działanie teratogenne lenalidomidu i nieznane działanie teratogenne ibrutynibu pacjentki w ciąży lub karmiące piersią mogą nie być włączane do badania; kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia pierwszego cyklu lenalidomidu; ponadto muszą zobowiązać się do ciągłej abstynencji od stosunków heteroseksualnych lub rozpocząć DWIE akceptowalne metody kontroli urodzeń: jedną wysoce skuteczną metodę i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem lenalidomidu i przez 28 dni po ostatniej dawce badanego leku; FCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych; mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowej prezerwatywy podczas kontaktu seksualnego z FCBP, nawet jeśli przeszli udaną wazektomię; FCBP to kobieta, która: 1) wystąpiła kiedyś pierwsza miesiączka, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w jakimkolwiek momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy); wszystkie pacjentki muszą być co 28 dni konsultowane przez przeszkolonego doradcę w sprawie środków ostrożności w czasie ciąży i ryzyka narażenia płodu
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają następujące kryteria: brak dowodów na współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, liczba klastrów różnicowania (CD)4 >= 400 komórek/mm^3, brak opornych wirusów szczepów, w trakcie terapii wysoce aktywnym lekiem przeciwretrowirusowym (HAART) z wiremią < 50 kopii RNA/ml i bez historii chorób definiujących zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Terapia lecznicza musiała być wyczerpana lub niemożliwa do zastosowania; pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B, podtyp centrum rozrodczego powinni być włączani do badania tylko wtedy, gdy nie ma innych potencjalnie skutecznych opcji terapeutycznych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej; sterydy stosowane w przypadku objawów związanych z chorobą należy odstawić w ciągu 48 godzin od zakończenia terapii; pacjenci, którzy mieli wcześniej ekspozycję na inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK); pacjentów, którzy otrzymali przeciwciało monoklonalne =< 6 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z czynnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) z chłoniakiem powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych lenalidomidowi lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do lenalidomidu, w tym talidomidu
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub silnymi induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4/5 (CYP3A4/5) nie kwalifikują się
• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania; obecnie czynna, istotna klinicznie choroba układu krążenia, taka jak niekontrolowana arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4, zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association, lub zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub ostry zespół wieńcowy w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacja
• Niedawne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego muszą zakończyć terapię > 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Leki, które mogą powodować Torsades de Pointes, są niedozwolone; chociaż jednoczesne leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT (QTc) nie jest surowo zabronione, należy unikać tych leków, gdy tylko jest to możliwe, a jeśli to możliwe, należy zastąpić je alternatywnym lekiem nie wydłużającym odstępu QTc
• Wykluczeni są pacjenci wymagający jakiejkolwiek terapeutycznej antykoagulacji; pacjenci, którzy otrzymywali warfarynę lub innych antagonistów witaminy K w ciągu 28 dni lub przyjmują warfarynę lub innych antagonistów witaminy K, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy są w ciągu 4 tygodni od poważnego zabiegu chirurgicznego lub w ciągu 2 tygodni od drobnego zabiegu chirurgicznego
• Równoczesna ogólnoustrojowa terapia lekami immunosupresyjnymi innymi niż kortykosteroidy (np. cyklosporyna A, takrolimus itp.) w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Zaszczepione żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, wersja 5), ​​stopień =< 1 lub poziomy określone w kryteriach włączenia/wyłączenia, z wyjątkiem łysienia
• Znane skazy krwotoczne (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
• Nie chce lub nie może uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach badań
• Obecnie czynna, klinicznie istotna niewydolność wątroby (>= umiarkowana niewydolność wątroby według klasyfikacji National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh
• Pacjenci wymagający codziennego podawania kortykosteroidów w dawce równoważnej prednizonowi >= 20 mg na dobę nie powinni być włączani do badania; jeśli można odstawić kortykosteroidy (lub zmniejszyć dawkę prednizonu lub odpowiednika do < 20 mg na dobę), odstawienie lub zmniejszenie dawki należy wykonać co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Niemożność połykania kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowe zapalenie jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit
• Status serologiczny odzwierciedlający aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG) lub przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania; (Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zostaną wykluczeni)