Lenalidomid a ibrutinib v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (NHL) kteréhokoli z následujících podtypů uznaných klasifikací Světové zdravotnické organizace (WHO): difuzní velkobuněčný B-lymfom, lymfom z plášťových buněk, lymfom marginální zóny, lymfoplazmocytární lymfom nebo folikulární lymfom ; vhodní jsou pacienti s prokázanou histologickou transformací na difuzní velkobuněčný B-lymfom z indolentního NHL
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu předchozí terapii; předchozí transplantace autologních kmenových buněk je povolena; pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, kteří nepodstoupili vysokodávkovou terapii (HDT)/autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), nesmí být způsobilí pro HDT/ASCT; předchozí alogenní transplantace kmenových buněk není povolena; předchozí ibrutinib není povolen
• Věk >= 18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ibrutinibu v kombinaci s lenalidomidem u pacientů mladších 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, nezávisle na růstovém faktoru nebo transfuzní podpoře; pacienti by neměli dostávat růstové faktory nebo transfuze alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku, s výjimkou pegylovaného G-CSF (pegfilgrastimu) a darbepoeitinu, které vyžadují alespoň 14 dní před screeningem a randomizací
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL bez podávání růstového faktoru
• Krevní destičky >= 50 000/mcL bez podpory transfuze během 7 dnů před stanovením způsobilosti
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek institucionální horní hranice normálu, pokud není způsobeno onemocněním
• Kreatinin =< 2,0 mg/dl NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min, jak je stanoveno Cockcroft-Gaultovou rovnicí nebo 24hodinovým sběrem moči
• Netěhotné a nekojící; vzhledem k známému teratogennímu potenciálu lenalidomidu a neznámému teratogennímu potenciálu ibrutinibu nemusí být těhotné nebo kojící pacientky zařazeny; ženy ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dnů před a znovu během 24 hodin od zahájení cyklu 1 lenalidomidu; dále se musí buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce: jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před zahájením lenalidomidu a 28 dní po poslední dávce studovaného léku; FCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy; muži musí souhlasit s použitím latexového kondomu během sexuálního kontaktu s FCBP, i když měli úspěšnou vasektomii; FCBP je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících); všechny pacientky musí každých 28 dní konzultovat vyškolený poradce o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu
• Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí za předpokladu, že splňují následující kritéria: žádný důkaz koinfekce hepatitidou B nebo C, počet shluků diferenciace (CD)4 >= 400 buněk/mm^3, žádný rezistentní virus kmeny, na terapii vysoce aktivní antiretrovirovou léčbou (HAART) s virovou náloží < 50 kopií RNA/ml a bez anamnézy stavů definujících syndrom získané imunodeficience (AIDS)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Kurativní terapie musí být vyčerpána nebo ji nebylo možné podávat; pacienti s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, subtyp germinálního centra, by se měli do studie zapsat pouze v případě, že neexistují žádné jiné potenciálně účinné terapeutické možnosti

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny; steroidy používané pro symptomy související s onemocněním by měly být vysazeny do 48 hodin od protokolární terapie; pacienti, kteří byli předtím vystaveni inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy (BTK); pacienti, kteří dostali monoklonální protilátku =< 6 týdnů před prvním podáním studijní léčby
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti s aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) lymfomem by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných lenalidomidu nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako lenalidomid včetně thalidomidu
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4/5 (CYP3A4/5), nejsou způsobilí.
• nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie; aktuálně aktivní klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arytmie, městnavé srdeční selhání nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association, nebo anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris nebo akutního koronárního syndromu během 6 měsíců před randomizace
• Nedávné infekce vyžadující systémovou léčbu musí mít dokončenou terapii > 14 dní před první dávkou studovaného léku
• Léky s rizikem vyvolání Torsades de Pointes nejsou povoleny; ačkoli současná léčba korigovanými látkami prodlužujícími QT (QTc) není přísně zakázána, těmto látkám je třeba se vyhnout, kdykoli je to možné, a pokud je to možné, je třeba je nahradit alternativními léky, které neprodlužují QTc
• Pacienti vyžadující jakoukoli terapeutickou antikoagulaci jsou vyloučeni; pacienti, kteří dostali warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K během 28 dnů nebo užívají warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří jsou do 4 týdnů po velkém chirurgickém zákroku nebo do 2 týdnů po menším chirurgickém zákroku
• Současná systémová imunosupresivní léčba jiná než kortikosteroidy (např. cyklosporin A, takrolimus atd.) do 28 dnů od první dávky studovaného léku
• Očkováno živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyřešené podle Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, verze 5), stupeň = < 1, nebo na úrovně diktované v kritériích pro zařazení/vyloučení s výjimkou alopecie
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Neochota nebo neschopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů studie
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (>= středně těžké poškození jater podle National Cancer Institute (NCI)/klasifikace Child Pugh
• Pacienti vyžadující denně kortikosteroidy v ekvivalentu prednisonu >= 20 mg denně by neměli být zařazováni; pokud lze kortikosteroidy vysadit (nebo snížit na < 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně), vysazení nebo snížení dávky by mělo být provedeno nejméně 7 dní před první dávkou
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidou B nebo C; pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAG) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR); (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni)