Lenalidomide e Ibrutinib nel trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Linfoma non-Hodgkin (NHL) a cellule B confermato istologicamente di uno qualsiasi dei seguenti sottotipi riconosciuti dalla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS): linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma a cellule del mantello, linfoma della zona marginale, linfoma linfoplasmocitico o linfoma follicolare ; sono ammissibili i pazienti con evidenza di trasformazione istologica in linfoma diffuso a grandi cellule B da NHL indolente
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia precedente; è consentito il precedente trapianto autologo di cellule staminali; i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B che non hanno ricevuto terapia ad alte dosi (HDT)/trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) non devono essere idonei per HDT/ASCT; non è consentito il precedente trapianto di cellule staminali allogeniche; precedente ibrutinib non è consentito
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ibrutinib in combinazione con lenalidomide in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo, indipendentemente dal fattore di crescita o dal supporto trasfusionale; i pazienti non devono ricevere fattori di crescita o trasfusioni per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione del G-CSF pegilato (pegfilgrastim) e della darbepoeitina che richiedono almeno 14 giorni prima dello screening e della randomizzazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL in assenza di somministrazione del fattore di crescita
• Piastrine >= 50.000/mcL in assenza di supporto trasfusionale entro 7 giorni prima della determinazione dell'idoneità
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuto alla malattia di Gilbert
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale a meno che non sia dovuto a malattia
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OPPURE clearance della creatinina >= 50 mL/min come determinato dall'equazione di Cockcroft-Gault o da una raccolta delle urine delle 24 ore
• Non incinta e non allattante; a causa del potenziale teratogeno noto di lenalidomide e del potenziale teratogeno sconosciuto di ibrutinib, le pazienti in gravidanza o in allattamento non possono essere arruolate; le donne in età fertile (FCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del ciclo 1 di lenalidomide; inoltre, devono impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite: un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare lenalidomide e per 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; FCBP deve anche acconsentire al test di gravidanza in corso; gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con un FCBP anche se hanno subito una vasectomia riuscita; una FCBP è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi); tutti i pazienti devono essere consigliati da un consulente qualificato ogni 28 giorni sulle precauzioni in gravidanza e sui rischi di esposizione fetale
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei a condizione che soddisfino i seguenti criteri: nessuna evidenza di co-infezione con l'epatite B o C, conta dei cluster di differenziazione (CD)4 >= 400 cellule/mm^3, nessuna resistenza virale ceppi, in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con una carica virale < 50 copie di RNA/ml e nessuna storia di condizioni che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• La terapia curativa deve essere stata esaurita o non fattibile da somministrare; i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, sottotipo del centro germinale devono iscriversi allo studio solo se non ci sono altre opzioni terapeutiche potenzialmente efficaci

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; gli steroidi utilizzati per i sintomi correlati alla malattia devono essere interrotti entro 48 ore dalla terapia del protocollo; pazienti che hanno avuto una precedente esposizione a un inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTK); pazienti che hanno ricevuto anticorpi monoclonali = < 6 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) con linfoma dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a lenalidomide o composti di composizione chimica o biologica simile a lenalidomide inclusa la talidomide
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5) non sono idonei
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio; malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva come aritmia non controllata, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association, o anamnesi di infarto del miocardio, angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti randomizzazione
• Le infezioni recenti che richiedono un trattamento sistemico devono aver completato la terapia > 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Non sono consentiti farmaci che possono provocare torsioni di punta; sebbene il trattamento concomitante con agenti che prolungano l'intervallo QT corretto (QTc) non sia severamente vietato, questi agenti dovrebbero essere evitati quando possibile e, se possibile, dovrebbe essere sostituito con un farmaco alternativo non che prolunga l'intervallo QTc
• Sono esclusi i pazienti che necessitano di qualsiasi terapia anticoagulante; i pazienti che hanno ricevuto warfarin o altri antagonisti della vitamina K entro 28 giorni o stanno assumendo warfarin o altri antagonisti della vitamina K non sono idonei
• Pazienti che si trovano entro 4 settimane da un intervento chirurgico maggiore o entro 2 settimane da un intervento chirurgico minore
• Terapia immunosoppressiva sistemica concomitante diversa dai corticosteroidi (ad es. ciclosporina A, tacrolimus, ecc.) entro 28 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio
• Tossicità irrisolte derivanti da una precedente terapia antitumorale, definite come non risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE, versione 5), grado = < 1, o ai livelli dettati nei criteri di inclusione/esclusione ad eccezione dell'alopecia
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia
• Riluttanza o impossibilità a partecipare a tutte le valutazioni e procedure di studio richieste
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (>= moderata compromissione epatica secondo la classificazione del National Cancer Institute (NCI)/Child Pugh
• I pazienti che richiedono corticosteroidi giornalieri a un equivalente di prednisone >= 20 mg al giorno non devono essere arruolati; se i corticosteroidi possono essere sospesi (o ridotti a <20 mg al giorno di prednisone o equivalente), l'interruzione o la riduzione della dose devono essere effettuate almeno 7 giorni prima della prima dose
• Incapace di deglutire le capsule, o malattia che compromette significativamente la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa
• Stato sierologico che riflette un'infezione attiva da epatite B o C; i pazienti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG) o l'anticorpo dell'epatite C, devono avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa prima dell'arruolamento; (saranno esclusi i pazienti positivi alla PCR)