Леналидомид и ибрутиниб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная В-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ) любого из следующих подтипов, признанных по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, мантийно-клеточная лимфома, лимфома маргинальной зоны, лимфоплазмоцитарная лимфома или фолликулярная лимфома. ; пациенты с признаками гистологической трансформации в диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому из индолентной НХЛ подходят
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую терапию; допускается предварительная трансплантация аутологичных стволовых клеток; пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, которые не получали высокодозную терапию (ГДТ)/трансплантацию аутологичных стволовых клеток (АТСК), не должны иметь права на проведение ГДТ/АТСК; предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток не допускается; предшествующий ибрутиниб не разрешен
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ибрутиниба в комбинации с леналидомидом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• У пациентов должна быть нормальная функция органов и костного мозга, независимая от фактора роста или трансфузионной поддержки; пациенты не должны получать факторы роста или трансфузии по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением пегилированного G-CSF (пегфилграстим) и дарбэпоэтина, для которых требуется по крайней мере 14 дней до скрининга и рандомизации.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл при отсутствии введения фактора роста
• Тромбоциты >= 50 000/мкл при отсутствии трансфузионной поддержки в течение 7 дней до определения приемлемости
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы, если только это не связано с заболеванием
• Креатинин = < 2,0 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин, как определено по уравнению Кокрофта-Голта или 24-часовому сбору мочи
• Небеременные и не кормящие грудью; в связи с известным тератогенным потенциалом леналидомида и неизвестным тератогенным потенциалом ибрутиниба беременные или кормящие пациенты не могут быть зачислены; женщины детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл в течение 10-14 дней до и повторно в течение 24 часов после начала 1 цикла леналидомида; кроме того, они должны либо взять на себя постоянное воздержание от гетеросексуальных контактов, либо начать ДВА приемлемых метода контроля над рождаемостью: один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема леналидомида и в течение 28 дней после приема последней дозы. исследуемого препарата; FCBP также должен дать согласие на постоянное тестирование на беременность; мужчины должны дать согласие на использование латексного презерватива во время полового контакта с FCBP, даже если у них была успешная вазэктомия; FCBP - это женщина, которая: 1) достигла менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) не было естественной постменопаузы (аменорея после противораковой терапии не исключает возможности деторождения) в течение по крайней мере 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд); каждые 28 дней все пациенты должны консультироваться с обученным консультантом о мерах предосторожности при беременности и рисках воздействия на плод.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие в исследовании при условии, что они соответствуют следующим критериям: отсутствие признаков коинфекции гепатитом В или С, количество кластеров дифференцировки (CD)4 >= 400 клеток/мм^3, отсутствие резистентного вируса штаммов, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) с вирусной нагрузкой <50 копий РНК/мл и отсутствием в анамнезе состояний, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Лечебная терапия должна быть исчерпана или нецелесообразно проводить; пациенты с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой с подтипом зародышевого центра должны включаться в исследование только в том случае, если нет других потенциально эффективных терапевтических вариантов

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого; стероиды, используемые для лечения симптомов, связанных с заболеванием, должны быть прекращены в течение 48 часов после протокольной терапии; пациенты, ранее подвергавшиеся воздействию ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK); пациенты, получавшие моноклональные антитела =< 6 недель до первого введения исследуемого препарата
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) с лимфомой должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с леналидомидом или соединениями, аналогичными леналидомиду по химическому или биологическому составу, включая талидомид
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или сильными индукторами цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4/5 (CYP3A4/5), не соответствуют требованиям.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; текущее активное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая аритмия, застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, или инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в анамнезе в течение 6 месяцев до рандомизация
• Недавние инфекции, требующие системного лечения, должны быть завершены за > 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Лекарства, которые могут вызвать Torsades de Pointes, не допускаются; хотя сопутствующее лечение препаратами, удлиняющими интервал QT (QTc), строго не запрещено, следует по возможности избегать применения этих препаратов и по возможности заменять их альтернативными препаратами, не удлиняющими интервал QTc.
• Пациенты, нуждающиеся в какой-либо терапевтической антикоагулянтной терапии, исключаются; пациенты, которые получали варфарин или другие антагонисты витамина К в течение 28 дней или принимают варфарин или другие антагонисты витамина К, не имеют права
• Пациенты в течение 4 недель после крупной операции или в течение 2 недель после малой операции
• Сопутствующая системная иммунодепрессантная терапия, кроме кортикостероидов (например, циклоспорин А, такролимус и др.) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Неустраненная токсичность от предшествующей противораковой терапии, определяемая как несоответствующая Общим терминологическим критериям нежелательного явления (CTCAE, версия 5), степень = < 1 или уровни, указанные в критериях включения/исключения, за исключением алопеции
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия
• Нежелание или неспособность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах исследования
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (>= умеренная печеночная недостаточность по классификации Национального института рака (NCI)/Чайлд-Пью).
• Пациентов, нуждающихся в ежедневном приеме кортикостероидов в эквиваленте преднизолона >= 20 мг в день, не следует включать; если кортикостероиды могут быть прекращены (или снижены до < 20 мг в день преднизолона или эквивалента), прекращение или снижение дозы должно быть сделано по крайней мере за 7 дней до первой дозы.
• Неспособность проглатывать капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, или язвенный колит, или частичная или полная кишечная непроходимость
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С; пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAG) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование; (ПЦР-положительные пациенты будут исключены)