来那度胺和依鲁替尼治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者

纳入标准：

• 组织学证实的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，属于世界卫生组织 (WHO) 分类认可的以下任何亚型：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤;具有从惰性 NHL 组织学转化为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤证据的患者符合条件
• 患者必须接受过至少一种既往治疗；允许事先进行自体干细胞移植；未接受高剂量治疗（HDT）/自体干细胞移植（ASCT）的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者必须不符合 HDT/ASCT 的条件；不允许事先进行同种异体干细胞移植；不允许使用之前的依鲁替尼
• 年龄 >= 18 岁。 由于目前没有关于伊布替尼联合来那度胺用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外，但将有资格参加未来的儿科试验
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命超过 12 周
• 患者必须具有正常的器官和骨髓功能，独立于生长因子或输血支持；患者在研究药物首次给药前至少 7 天不应接受生长因子或输血，聚乙二醇化 G-CSF（聚乙二醇非格司亭）和达贝泊汀除外，它们需要在筛选和随机化前至少 14 天
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/mcL（在没有使用生长因子的情况下）
• 在确定资格前 7 天内在没有输血支持的情况下血小板 >= 50,000/mcL
• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非是由于吉尔伯特病
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构正常上限，除非由于疾病
• 肌酐 =< 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 >= 50 mL/min，由 Cockcroft-Gault 方程或 24 小时尿液收集确定
• 非怀孕和非哺乳期；由于已知的来那度胺致畸潜能和伊布替尼的未知致畸潜能，孕妇或哺乳期患者可能无法入组；育龄女性 (FCBP) 必须在来那度胺第 1 周期开始前 10-14 天内和开始后 24 小时内再次进行血清或尿液妊娠试验阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL；此外，他们必须要么承诺继续禁欲异性性交，要么开始使用两种可接受的避孕方法：一种高效方法和一种额外有效的方法同时进行，至少在开始来那度胺前 28 天和最后一次给药后 28 天研究药物； FCBP 还必须同意正在进行的妊娠测试；男性必须同意在与 FCBP 发生性接触时使用乳胶避孕套，即使他们已经成功进行了输精管结扎术； FCBP 是这样的女性：1) 在某个时候已经初潮，2) 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 3) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）；所有患者必须每 28 天接受训练有素的咨询师关于怀孕预防措施和胎儿暴露风险的咨询
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者符合以下条件即可入组：无乙型或丙型肝炎合并感染证据，分化簇 (CD)4 计数 >= 400 个细胞/mm^3，无耐药病毒菌株，接受高效抗逆转录病毒治疗 (HAART)，病毒载量 < 50 RNA 拷贝/ml，并且没有获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 定义病症的病史
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 治疗必须已经用尽或不可行；患有弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、生发中心亚型的患者只有在没有其他可能有效的治疗选择时才应参加研究

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化学疗法或放射疗法的患者，或因 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者；用于治疗疾病相关症状的类固醇应在方案治疗后 48 小时内停用；先前接触过布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的患者；在首次给予研究治疗之前接受单克隆抗体 =< 6 周的患者
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 受累淋巴瘤的患者应排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估
• 归因于来那度胺或与来那度胺（包括沙利度胺）具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
• 接受细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4/5 (CYP3A4/5) 强抑制剂或强诱导剂的任何药物或物质的患者不符合资格
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染，或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况；当前活跃的具有临床意义的心血管疾病，例如不受控制的心律失常、充血性心力衰竭或纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭，或在入组前 6 个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征病史随机化
• 需要全身治疗的近期感染需要在研究药物首次给药前 > 14 天完成治疗
• 不允许使用有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物；尽管不严格禁止同时使用校正 QT (QTc) 延长药物进行治疗，但应尽可能避免使用这些药物，并应尽可能使用替代的非 QTc 延长药物替代
• 排除需要任何治疗性抗凝的患者；在 28 天内接受过华法林或其他维生素 K 拮抗剂或正在服用华法林或其他维生素 K 拮抗剂的患者不符合资格
• 大手术4周以内或小手术2周以内的患者
• 除皮质类固醇外，同时进行全身免疫抑制治疗（例如 环孢菌素 A、他克莫司等）首次服用研究药物后 28 天内
• 在研究药物首次给药后 4 周内接种减毒活疫苗
• 既往抗癌治疗未解决的毒性，定义为未解决不良事件通用术语标准（CTCAE，第 5 版），等级 =< 1，或达到纳入/排除标准中规定的水平（脱发除外）
• 已知的出血性疾病（例如 von Willebrand 病）或血友病
• 不愿意或不能参加所有必需的研究评估和程序
• 当前活跃的、有临床意义的肝功能损害（>= 根据国家癌症研究所 (NCI)/Child Pugh 分类的中度肝功能损害
• 不应入组需要每天服用相当于每天 >= 20 mg 泼尼松的皮质类固醇的患者；如果可以停用皮质类固醇（或减至每天 < 20 毫克泼尼松或等效药物），则应在首次给药前至少 7 天停药或减量
• 无法吞咽胶囊，或患有严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术，或有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻
• 反映活动性乙型或丙型肝炎感染的血清学状态；乙型肝炎核心抗体、乙型肝炎表面抗原 (HBsAG) 或丙型肝炎抗体呈阳性的患者必须在入组前进行阴性聚合酶链反应 (PCR)； （PCR 阳性患者将被排除在外）