Lenalidomida e ibrutinib en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Linfoma no Hodgkin (LNH) de células B confirmado histológicamente de cualquiera de los siguientes subtipos reconocidos por la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS): linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto, linfoma de la zona marginal, linfoma linfoplasmocitario o linfoma folicular ; los pacientes con evidencia de transformación histológica a linfoma difuso de células B grandes de LNH indolente son elegibles
• Los pacientes deben haber recibido al menos una terapia previa; se permite el trasplante autólogo previo de células madre; los pacientes con linfoma difuso de células B grandes que no hayan recibido terapia de dosis alta (HDT)/trasplante autólogo de células madre (ASCT) no deben ser elegibles para HDT/ASCT; no se permite el trasplante alogénico previo de células madre; ibrutinib previo no está permitido
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de ibrutinib en combinación con lenalidomida en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula, independientemente del factor de crecimiento o del soporte de transfusiones; los pacientes no deben recibir factores de crecimiento ni transfusiones durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) y darbepoetina, que requieren al menos 14 días antes de la selección y la aleatorización
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL en ausencia de administración de factor de crecimiento
• Plaquetas >= 50,000/mcL en ausencia de apoyo de transfusión dentro de los 7 días anteriores a la determinación de elegibilidad
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional de la normalidad a menos que se deba a una enfermedad
• Creatinina =< 2,0 mg/dl O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault o una recolección de orina de 24 horas
• no embarazadas y no lactantes; debido al potencial teratogénico conocido de lenalidomida y al potencial teratogénico desconocido de ibrutinib, es posible que no se inscriban pacientes embarazadas o lactantes; las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del ciclo 1 de lenalidomida; además, deben comprometerse a continuar la abstinencia de las relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad: un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar con lenalidomida y durante 28 días después de la última dosis del fármaco del estudio; FCBP también debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo en curso; los hombres deben estar de acuerdo en usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP incluso si han tenido una vasectomía exitosa; una FCBP es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores); todos los pacientes deben ser asesorados por un consejero capacitado cada 28 días sobre las precauciones del embarazo y los riesgos de exposición fetal
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles siempre que cumplan con los siguientes criterios: sin evidencia de coinfección con hepatitis B o C, conteo de grupos de diferenciación (CD)4 >= 400 células/mm^3, sin virus resistentes cepas, en terapia de tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) con una carga viral < 50 copias de ARN/ml, y sin antecedentes de condiciones definitorias del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• La terapia curativa debe haberse agotado o no ser factible de administrar; los pacientes con linfoma difuso de células B grandes, subtipo de centro germinal solo deben inscribirse en el estudio si no hay otras opciones terapéuticas potencialmente efectivas

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; los esteroides utilizados para los síntomas relacionados con la enfermedad deben suspenderse dentro de las 48 horas posteriores a la terapia del protocolo; pacientes que han estado expuestos previamente a un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton; pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales = < 6 semanas antes de la primera administración del tratamiento del estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con afectación activa del sistema nervioso central (SNC) por linfoma deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a la lenalidomida o a compuestos de composición química o biológica similar a la de la lenalidomida, incluida la talidomida
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores fuertes o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5) no son elegibles
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Las infecciones recientes que requieren tratamiento sistémico deben haber completado la terapia > 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• No se permiten medicamentos con riesgo de causar Torsades de Pointes; aunque el tratamiento concomitante con agentes que prolongan el QT corregido (QTc) no está estrictamente prohibido, estos agentes se deben evitar siempre que sea posible y se debe sustituir por un fármaco alternativo que no prolongue el QTc si es posible.
• Se excluyen los pacientes que requieren cualquier anticoagulación terapéutica; los pacientes que hayan recibido warfarina u otros antagonistas de la vitamina K dentro de los 28 días o que estén tomando warfarina u otros antagonistas de la vitamina K no son elegibles
• Pacientes que están dentro de las 4 semanas de una cirugía mayor o dentro de las 2 semanas de una cirugía menor
• Terapia inmunosupresora sistémica concurrente distinta de los corticosteroides (p. ciclosporina A, tacrolimus, etc.) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
• Toxicidades no resueltas de una terapia anticancerígena anterior, definidas como no resueltas según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 5), grado =< 1, o hasta los niveles dictados en los criterios de inclusión/exclusión con la excepción de la alopecia
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• No quiere o no puede participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos del estudio
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (>= insuficiencia hepática moderada según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)/Child Pugh)
• Los pacientes que requieren corticosteroides diarios en un equivalente de prednisona de >= 20 mg diarios no deben inscribirse; si los corticosteroides pueden suspenderse (o reducirse a < 20 mg por día de prednisona o equivalente), la suspensión o reducción de la dosis debe realizarse al menos 7 días antes de la primera dosis
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa
• Estado serológico que refleja una infección activa por hepatitis B o C; los pacientes que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAG) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa antes de la inscripción; (Se excluirán los pacientes PCR positivos)