Användningen av glutaminsyradekarboxylas (GAD) och gamma-aminosmörsyra (GABA) vid behandling av typ I-diabetes (GABA)

Den primära defekten i autoimmun typ I-diabetes mellitus (T1DM) involverar infiltrering av cellöarna i pankreas av T-lymfocyter, makrofager och andra immunceller, och därav följande förlust av betaceller. Vid början av T1DM förstörs mer än 70 % av betacellerna, medan de kvarvarande betacellerna med största sannolikhet representerar den enda reservoaren för den potentiella regenereringen av cellöarnas betacellmassa. En serie immunologiska abnormiteter har rapporterats hos de med T1DM inklusive, men inte begränsat till, produktionen av autoantikroppar (d.v.s. glutaminsyradekarboxylas (GAD-65), tyrosinfosfatasrelaterat ö-antigen 2 (IA2), zinktransportör 8 ( ZnT8A), eller insulin (IAA) såväl som förändringar i förmågan hos regulatoriska T-celler (Treg) att undertrycka effekten av effektor-T-celler (Teff); den senare populationen ansågs spela en nyckelroll i den immunförstörande processen. Därför har en stor majoritet av studier som försöker förhindra eller vända sjukdomen fokuserat på immunsuppression. Även om vissa av dessa studier har visat begränsat lovande, har många biverkningar som var tillräckligt betydande för att man måste ifrågasätta värdet av kortsiktiga fördelar förknippade med att använda dessa läkemedel.

GABA är ett naturligt förekommande ämne inom fysiologi och har potential att lokalt minska inflammation och skydda pankreatiska betaceller från autoimmun förstörelse. GABA, syntetiserat från glutamat av GAD, är en välkänd neurotransmittor i CNS och verkar huvudsakligen genom GABAA-receptorn (GABAAR). GABA produceras lokalt av pankreas betaceller. GABAAR uttrycks också i olika immunceller, inklusive T-celler, perifera mononukleära blodceller och är kända för att utöva immunhämmande effekter. BABA verkar spela flera roller i bukspottkörteln. GABA främjar beta-celltillväxt och överlevnad, och GABA kan också verka på GABA(A)-receptorerna i alfacellerna i bukspottkörteln, på så sätt undertrycker glukagonutsöndringen, och GABA undertrycker inflammation och ökar antalet reglerande T-celler. Baserat på ovannämnda information, förutser vi att administrering av GABA till de med nystartad T1DM kan bevara eller öka resterande insulinproduktion, undertrycka glukagonfrisättning och minska inflammation kring bukspottkörteln. Med detta kan GABA förlänga betacellens liv efter diagnos. Kombination med GAD-aluninjektioner, som syftar till att stoppa den autoimmuna attacken genom att inducera tolerans och därigenom spara resterande insulinproduktion, kan förbättra den glykemiska kontrollen ännu mer och avsevärt minska risken för hypoglykemi och långtidskomplikationer i framtiden.