En första-i-människan fas I/II-studie av oral ONC201 hos patienter med avancerad cancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha histologiskt bekräftade glioblastoma multiforme, trippelnegativ bröstcancer, kolorektal cancer eller icke-småcellig lungcancerpatienter med avancerad sjukdom och begränsade terapeutiska alternativ.
2. Patienterna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. För att lymfkörtlar ska anses vara mätbara måste den korta axeln vara ≥15 mm vid bedömning med datortomografi. Alla andra lesioner (eller sjukdomsplatser), inklusive små lesioner (längsta diameter
3. Patienter är berättigade till inskrivning om de inte har haft tidigare kemoterapi, strålbehandling, anticancerterapi eller prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen (vecka 1, dag 1); 42 dagars veckor när det gäller alkyleringsmedel. Patienter är berättigade till inskrivning om de inte har opererats inom 6 veckor före den första dosen. Valfritt antal tidigare terapier är tillåtna.
4. Alla biverkningar Grad > 1 relaterade till tidigare behandlingar (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste åtgärdas, förutom alopeci.
5. Ålder ≥18 år.
6. ECOG-prestandastatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se bilaga A).
7. Förväntad livslängd över 10 veckor.

8. Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • leukocyter ≥ 3 000/mcL
   • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
   • trombocyter ≥ 100 000/mcL
   • hemoglobin > 8,0 mg/dL
   • total bilirubin < 2,0 x övre normalgräns
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × övre gräns för normalt kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över det normala.
9. Effekterna av ONC201 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
10. Tumörprov (paraffininbäddat block eller frusen vävnad) från tidigare resektion eller tillgänglig biopsi som är tillräcklig för att utföra farmakodynamiska analyser (>3 objektglas för IHC)
11. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har fått bevacizumabbehandling.
2. Patienter med kända hjärnmetastaser kommer att exkluderas från fas I-delen av studien. I fas II-delen kommer patienter med kända CNS-metastaser att begränsas till 20 % av patientpopulationen för att tillkomma proportionellt. Patienter med CNS-metastaser måste vara stabila efter behandling för CNS-metastaser (såsom kirurgi, strålbehandling eller stereotaktisk strålkirurgi) i > 3 månader och måste vara avstängda med steroidbehandling innan studieinskrivningen och måste ha en förväntad livslängd på 3 månader eller mer för att vara berättigade .
3. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ONC201 eller dess hjälpämnen.
4. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
5. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ONC201 är ett nytt medel med okänd potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av mamman med ONC201, bör amning avbrytas om mamman behandlas med ONC201.
6. Patienter med ett känt HIV-positivt test på antiretroviral kombinationsterapi är inte kvalificerade för den första första-i-man-studien på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med ONC201. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att utföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
7. Patienter med känd historia av hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer, takyarytmier eller bradykardi kommer att exkluderas. Patienter som får terapeutiska medel som är kända för att förlänga QT-intervallet kommer att exkluderas. Patienter med en historia av CHF, eller MI eller stroke under de senaste 3 månaderna kommer att exkluderas. Patienter med anfall i anamnesen kommer att uteslutas från den första studien eftersom ONC201 passerar blod-hjärnbarriären och detta kan påverka deras anti-anfallsbehandling.
8. Aktivt drogbruk eller alkoholism.