Un primer estudio de fase I/II en humanos de ONC201 oral en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener glioblastoma multiforme confirmado histológicamente, cáncer de mama triple negativo, cáncer colorrectal o cáncer de pulmón de células no pequeñas con enfermedad avanzada y opciones terapéuticas limitadas.
2. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Para que los ganglios linfáticos se consideren medibles, el eje corto debe ser ≥15 mm cuando se evalúan mediante tomografía computarizada. Todas las demás lesiones (o sitios de enfermedad), incluidas las lesiones pequeñas (diámetro más largo
3. Los pacientes son elegibles para la inscripción si no han recibido quimioterapia, radioterapia, terapia contra el cáncer o un agente en investigación previo dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis (Semana 1, Día 1); 42 días semanas en el caso de agentes alquilantes. Los pacientes son elegibles para la inscripción si no han tenido cirugía dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis. Se permite cualquier número de terapias previas.
4. Todos los eventos adversos Grado > 1 relacionados con terapias previas (quimioterapia, radioterapia y/o cirugía) deben resolverse, excepto la alopecia.
5. Edad ≥18 años.
6. Estado funcional ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, ver Apéndice A).
7. Esperanza de vida de más de 10 semanas.

8. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • leucocitos ≥ 3.000/mcL
   • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
   • plaquetas ≥ 100.000/mcL
   • hemoglobina > 8,0 mg/dL
   • bilirrubina total < 2,0 x límite superior de lo normal
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × límite superior de creatinina normal O aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal.
9. Se desconocen los efectos de ONC201 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
10. Muestra tumoral (bloque incluido en parafina o tejido congelado) de resección previa o biopsia disponible que sea suficiente para realizar ensayos farmacodinámicos (>3 portaobjetos para IHC)
11. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que han recibido tratamiento con bevacizumab.
2. Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas serán excluidos de la parte de la fase I del estudio. En la parte de la fase II, los pacientes con metástasis conocidas en el SNC se limitarán al 20 % de la población de pacientes para que se acumulen proporcionalmente. Los pacientes con metástasis en el SNC deben estar estables después de la terapia para metástasis en el SNC (como cirugía, radioterapia o radiocirugía estereotáctica) durante > 3 meses y deben estar sin tratamiento con esteroides antes de la inscripción en el estudio y deben tener una expectativa de vida de 3 meses o más para ser elegibles. .
3. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ONC201 o sus excipientes.
4. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
5. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ONC201 es un agente nuevo con potencial desconocido para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ONC201, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ONC201.
6. Los pacientes con una prueba VIH positiva conocida en terapia antirretroviral combinada no son elegibles para el primer ensayo inicial en humanos debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con ONC201. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
7. Se excluirán los pacientes con antecedentes conocidos de arritmias cardíacas, incluida fibrilación auricular, taquiarritmias o bradicardia. Se excluirán los pacientes que reciben agentes terapéuticos que prolongan el intervalo QT. Se excluirán los pacientes con antecedentes de ICC, IM o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses. Los pacientes con antecedentes de convulsiones serán excluidos del ensayo inicial porque ONC201 cruza la barrera hematoencefálica y esto puede afectar su terapia anticonvulsiva.
8. Consumo activo de drogas o alcoholismo.