Een first-in-man fase I/II-studie van orale ONC201 bij patiënten met gevorderde kanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch bevestigd multiform glioblastoom, triple-negatieve borstkanker, colorectale kanker of niet-kleincellige longkanker hebben met gevorderde ziekte en beperkte therapeutische opties.
2. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Om lymfeklieren als meetbaar te beschouwen, moet de korte as ≥15 mm zijn bij beoordeling met CT-scan. Alle andere laesies (of ziekteplaatsen), inclusief kleine laesies (langste diameter
3. Patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze niet eerder chemotherapie, radiotherapie, antikankertherapie of onderzoeksmiddel hebben gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (week 1, dag 1); 42 dagen weken in het geval van alkyleringsmiddelen. Patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis geen operatie hebben ondergaan. Elk aantal eerdere therapieën is toegestaan.
4. Alle bijwerkingen Graad > 1 gerelateerd aan eerdere therapieën (chemotherapie, radiotherapie en/of chirurgie) moeten worden verholpen, behalve alopecia.
5. Leeftijd ≥18 jaar.
6. ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, zie bijlage A).
7. Levensverwachting van meer dan 10 weken.

8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • leukocyten ≥ 3.000/mcl
   • absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
   • bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
   • hemoglobine > 8,0 mg/dl
   • totaal bilirubine < 2,0 x bovengrens van normaal
   • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤2,5 × bovengrens van normaal creatinine OF creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven normaal.
9. De effecten van ONC201 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
10. Tumorspecimen (in paraffine ingebed blok of bevroren weefsel) van eerdere resectie of biopsie beschikbaar dat voldoende is om farmacodynamische assays uit te voeren (>3 objectglaasjes voor IHC)
11. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die bevacizumab-therapie hebben gekregen.
2. Patiënten met bekende hersenmetastasen zullen worden uitgesloten van het fase I-gedeelte van de studie. In het fase II-gedeelte zullen patiënten met bekende CZS-metastasen worden beperkt tot 20% van de patiëntenpopulatie om proportioneel te groeien. Patiënten met CZS-metastasen moeten stabiel zijn na therapie voor CZS-metastasen (zoals chirurgie, radiotherapie of stereotactische radiochirurgie) gedurende > 3 maanden en moeten geen behandeling met steroïden hebben voordat ze zich in het onderzoek inschrijven en moeten een levensverwachting van 3 maanden of langer hebben om in aanmerking te komen .
3. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ONC201 of zijn hulpstoffen.
4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
5. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ONC201 een nieuw middel is met een onbekend potentieel voor teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ONC201, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ONC201.
6. Patiënten met een bekende HIV-positieve test op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking voor de initiële first-in-man trial vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met ONC201. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
7. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren, tachyaritmieën of bradycardie, worden uitgesloten. Patiënten die therapeutische middelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, worden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van CHF, of MI of beroerte in de laatste 3 maanden worden uitgesloten. Patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies zullen worden uitgesloten van de eerste proef omdat ONC201 de bloed-hersenbarrière passeert en dit hun anti-epileptische therapie kan beïnvloeden.
8. Actief drugsgebruik of alcoholisme.