První studie fáze I/II s perorálním ONC201 u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený multiformní glioblastom, triple-negativní karcinom prsu, kolorektální karcinom nebo pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic s pokročilým onemocněním a omezenými terapeutickými možnostmi.
2. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin) jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Aby byly lymfatické uzliny považovány za měřitelné, musí být krátká osa ≥15 mm při hodnocení pomocí CT. Všechny ostatní léze (nebo místa onemocnění), včetně malých lézí (nejdelší průměr
3. Pacienti jsou způsobilí pro zařazení, pokud neměli předchozí chemoterapii, radioterapii, protinádorovou terapii nebo zkoumanou látku během 28 dnů před první dávkou (1. týden, 1. den); 42 dní v týdnu v případě alkylačních činidel. Pacienti mají nárok na zařazení, pokud neprodělali žádnou operaci během 6 týdnů před první dávkou. Je povolen libovolný počet předchozích terapií.
4. Všechny nežádoucí příhody stupně > 1 související s předchozí terapií (chemoterapie, radioterapie a/nebo chirurgický zákrok) musí být vyřešeny, s výjimkou alopecie.
5. Věk ≥18 let.
6. Stav výkonu ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, viz Příloha A).
7. Očekávaná délka života delší než 10 týdnů.

8. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • leukocyty ≥ 3 000/mcL
   • absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
   • krevní destičky ≥ 100 000/mcl
   • hemoglobin > 8,0 mg/dl
   • celkový bilirubin < 2,0 x horní hranice normálu
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × horní hranice normálního kreatininu NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s nadnormálními hladinami kreatininu.
9. Účinky ONC201 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
10. Vzorek nádoru (blok zalitý v parafínu nebo zmrazená tkáň) z předchozí resekce nebo biopsie, který je k dispozici, který je dostatečný k provedení farmakodynamických testů (>3 sklíčka pro IHC)
11. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří byli léčeni bevacizumabem.
2. Pacienti se známými metastázami v mozku budou vyloučeni z fáze I části studie. V části fáze II budou pacienti se známými metastázami do CNS omezeni na 20 % populace pacientů, aby úměrně přibývali. Pacienti s metastázami do CNS musí být stabilní po léčbě metastáz do CNS (jako je operace, radioterapie nebo stereotaktická radiochirurgie) po dobu > 3 měsíců a před zařazením do studie musí být bez léčby steroidy a musí mít předpokládanou délku života 3 měsíce nebo delší, aby byli způsobilí. .
3. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ONC201 nebo jeho pomocné látky.
4. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
5. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ONC201 je nová látka s neznámým potenciálem pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky s ONC201, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ONC201.
6. Pacienti se známým HIV pozitivním testem na kombinovanou antiretrovirovou terapii nejsou vhodní pro počáteční první studii u člověka kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s ONC201. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
7. Pacienti se známou anamnézou srdečních arytmií včetně fibrilace síní, tachyarytmií nebo bradykardie budou vyloučeni. Pacienti užívající terapeutická činidla, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, budou vyloučeni. Pacienti s anamnézou CHF, IM nebo cévní mozkové příhody v posledních 3 měsících budou vyloučeni. Pacienti s anamnézou záchvatů budou z počáteční studie vyloučeni, protože ONC201 prochází hematoencefalickou bariérou a to může ovlivnit jejich protizáchvatovou léčbu.
8. Aktivní užívání drog nebo alkoholismus.