Первое исследование фазы I/II перорального приема ONC201 на людях у пациентов с распространенным раком

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную мультиформную глиобластому, трижды негативный рак молочной железы, колоректальный рак или немелкоклеточный рак легкого с прогрессирующим заболеванием и ограниченными терапевтическими возможностями.
2. Пациенты должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который должен быть зарегистрирован для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. Чтобы лимфатические узлы считались измеримыми, короткая ось должна быть ≥15 мм при оценке с помощью КТ. Все другие поражения (или очаги заболевания), включая небольшие поражения (самый длинный диаметр
3. Пациенты имеют право на регистрацию, если они не проходили предшествующую химиотерапию, лучевую терапию, противораковую терапию или исследуемый препарат в течение 28 дней до первой дозы (неделя 1, день 1); 42 дня недели в случае алкилирующих агентов. Пациенты имеют право на регистрацию, если они не подвергались хирургическому вмешательству в течение 6 недель до первой дозы. Допустимо любое количество предшествующих терапий.
4. Все нежелательные явления степени > 1, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть устранены, за исключением алопеции.
5. Возраст ≥18 лет.
6. Функциональный статус по ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, см. Приложение A).
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 10 недель.

8. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   • лейкоциты ≥ 3000/мкл
   • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
   • тромбоциты ≥ 100 000/мкл
   • гемоглобин > 8,0 мг/дл
   • общий билирубин < 2,0 x верхняя граница нормы
   • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × верхний предел нормального креатинина ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы.
9. Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в нем. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
10. Образец опухоли (залитый парафином блок или замороженная ткань) из предшествующей резекции или биопсии, которого достаточно для проведения фармакодинамических анализов (> 3 предметных стекол для ИГХ)
11. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Пациенты, получавшие терапию бевацизумабом.
2. Пациенты с известными метастазами в головной мозг будут исключены из фазы I исследования. В части фазы II пациенты с известными метастазами в ЦНС будут ограничены 20% популяции пациентов для пропорционального увеличения. Пациенты с метастазами в ЦНС должны быть стабильными после лечения метастазов в ЦНС (например, хирургического вмешательства, лучевой терапии или стереотаксической радиохирургии) в течение > 3 месяцев и не должны принимать стероиды до включения в исследование, а ожидаемая продолжительность жизни должна составлять 3 месяца или более, чтобы иметь право на участие. .
3. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам.
4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
5. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ONC201 является новым агентом с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ONC201, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ONC201.
6. Пациенты с известным ВИЧ-положительным тестом на комбинированную антиретровирусную терапию не могут участвовать в первоначальном клиническом испытании на людях из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с ONC201. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
7. Пациенты с известной историей сердечных аритмий, включая мерцательную аритмию, тахиаритмии или брадикардию, будут исключены. Пациенты, получающие терапевтические средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, будут исключены. Пациенты с ЗСН, ИМ или инсультом в анамнезе за последние 3 месяца будут исключены. Пациенты с судорогами в анамнезе будут исключены из первоначального исследования, поскольку ONC201 проникает через гематоэнцефалический барьер, и это может повлиять на проводимую ими противосудорожную терапию.
8. Активное употребление наркотиков или алкоголизм.