Um primeiro estudo de Fase I/II de ONC201 oral em pacientes com câncer avançado

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter glioblastoma multiforme confirmado histologicamente, câncer de mama triplo negativo, câncer colorretal ou câncer de pulmão de células não pequenas com doença avançada e opções terapêuticas limitadas.
2. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Para que os linfonodos sejam considerados mensuráveis, o eixo curto deve ser ≥15 mm quando avaliado pela tomografia computadorizada. Todas as outras lesões (ou locais de doença), incluindo pequenas lesões (maior diâmetro
3. Os pacientes são elegíveis para inscrição se não tiverem feito quimioterapia, radioterapia, terapia anticancerígena ou agente experimental antes 28 dias antes da primeira dose (Semana 1, Dia 1); 42 dias semanas no caso de agentes alquilantes. Os pacientes são elegíveis para inscrição se não tiverem feito cirurgia dentro de 6 semanas antes da primeira dose. Qualquer número de terapias anteriores é permitido.
4. Todos os eventos adversos Grau > 1 relacionados a terapias anteriores (quimioterapia, radioterapia e/ou cirurgia) devem ser resolvidos, exceto alopecia.
5. Idade ≥18 anos.
6. Status de desempenho ECOG ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%, consulte o Apêndice A).
7. Expectativa de vida superior a 10 semanas.

8. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • leucócitos ≥ 3.000/mcL
   • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
   • plaquetas ≥ 100.000/mcL
   • hemoglobina > 8,0 mg/dL
   • bilirrubina total < 2,0 x limite superior do normal
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × limite superior de creatinina normal OU depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal.
9. Os efeitos do ONC201 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
10. Amostra tumoral (bloco embebido em parafina ou tecido congelado) de ressecção anterior ou biópsia disponível que seja suficiente para realizar ensaios farmacodinâmicos (>3 lâminas para IHC)
11. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que receberam terapia com bevacizumabe.
2. Os pacientes com metástases cerebrais conhecidas serão excluídos da fase I do estudo. Na fase II, os pacientes com metástases conhecidas do SNC serão limitados a 20% da população de pacientes para acumular proporcionalmente. Os pacientes com metástases do SNC devem estar estáveis ​​após a terapia para metástases do SNC (como cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia estereotáxica) por > 3 meses e devem estar sem tratamento com esteróides antes da inscrição no estudo e devem ter uma expectativa de vida de 3 meses ou mais para serem elegíveis .
3. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ONC201 ou seus excipientes.
4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
5. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ONC201 é um novo agente com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ONC201, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ONC201.
6. Pacientes com um teste HIV-positivo conhecido em terapia antirretroviral combinada não são elegíveis para o primeiro teste inicial em humanos devido ao potencial de interações farmacocinéticas com ONC201. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
7. Pacientes com histórico conhecido de arritmias cardíacas, incluindo fibrilação atrial, taquiarritmias ou bradicardia, serão excluídos. Os pacientes que recebem agentes terapêuticos conhecidos por prolongar o intervalo QT serão excluídos. Pacientes com história de ICC, IM ou AVC nos últimos 3 meses serão excluídos. Os pacientes com histórico de convulsões serão excluídos do estudo inicial porque o ONC201 atravessa a barreira hematoencefálica e isso pode afetar sua terapia anticonvulsivante.
8. Uso ativo de drogas ou alcoolismo.