En første-i-mann-fase I/II-studie av oral ONC201 hos pasienter med avansert kreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk bekreftet glioblastoma multiforme, trippel-negativ brystkreft, kolorektal kreft eller ikke-småcellet lungekreftpasienter med avansert sykdom og begrensede terapeutiske muligheter.
2. Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. For at lymfeknuter skal anses som målbare, må den korte aksen være ≥15 mm ved vurdering ved CT-skanning. Alle andre lesjoner (eller sykdomssteder), inkludert små lesjoner (lengste diameter
3. Pasienter er kvalifisert for registrering hvis de ikke har hatt tidligere kjemoterapi, strålebehandling, kreftbehandling eller undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen (uke 1, dag 1); 42 dagers uker når det gjelder alkyleringsmidler. Pasienter er kvalifisert for registrering dersom de ikke har hatt noen operasjon innen 6 uker før første dose. Et hvilket som helst antall tidligere terapier er tillatt.
4. Alle bivirkninger Grad > 1 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses, bortsett fra alopecia.
5. Alder ≥18 år.
6. ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se vedlegg A).
7. Forventet levealder over 10 uker.

8. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   • leukocytter ≥ 3000/mcL
   • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
   • blodplater ≥ 100 000/mcL
   • hemoglobin > 8,0 mg/dL
   • total bilirubin < 2,0 x øvre normalgrense
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × øvre grense for normal kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over normalen.
9. Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
10. Tumorprøve (parafininnstøpt blokk eller frosset vev) fra tidligere reseksjon eller biopsi tilgjengelig som er tilstrekkelig til å utføre farmakodynamiske analyser (>3 lysbilder for IHC)
11. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har fått bevacizumabbehandling.
2. Pasienter med kjente hjernemetastaser vil bli ekskludert fra fase I-delen av studien. I fase II-delen vil pasienter med kjente CNS-metastaser begrenses til 20 % av pasientpopulasjonen for å påløpe proporsjonalt. Pasienter med CNS-metastaser må være stabile etter behandling for CNS-metastaser (som kirurgi, strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi) i > 3 måneder og må være fri for steroidbehandling før studieregistrering og må ha en forventet levetid på 3 måneder eller mer for å være kvalifisert .
3. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer.
4. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
5. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ONC201 er et nytt middel med ukjent potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med ONC201, bør amming avbrytes dersom mor behandles med ONC201.
6. Pasienter med en kjent HIV-positiv test på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert for den første første-i-mann-studien på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med ONC201. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
7. Pasienter med kjent anamnese med hjertearytmier inkludert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi vil bli ekskludert. Pasienter som får terapeutiske midler som er kjent for å forlenge QT-intervallet vil bli ekskludert. Pasienter med historie med CHF, eller MI eller hjerneslag i løpet av de siste 3 månedene vil bli ekskludert. Pasienter med anfallshistorie vil bli ekskludert fra den første studien fordi ONC201 krysser blod-hjerne-barrieren og dette kan påvirke deres anti-anfallsbehandling.
8. Aktiv narkotikabruk eller alkoholisme.