Et første-i-menneske fase I/II-studie af oral ONC201 hos patienter med avanceret kræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk bekræftet glioblastoma multiforme, triple-negativ brystkræft, kolorektal cancer eller ikke-småcellet lungekræftpatienter med fremskreden sygdom og begrænsede terapeutiske muligheder.
2. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. For at lymfeknuder kan anses for målbare, skal den korte akse være ≥15 mm ved CT-skanning. Alle andre læsioner (eller sygdomssteder), inklusive små læsioner (længste diameter
3. Patienter er berettigede til optagelse, hvis de ikke har haft tidligere kemoterapi, strålebehandling, anticancerterapi eller forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis (uge 1, dag 1); 42 dage uger i tilfælde af alkyleringsmidler. Patienter er berettiget til optagelse, hvis de ikke er blevet opereret inden for 6 uger før den første dosis. Et hvilket som helst antal tidligere terapier er tilladt.
4. Alle bivirkninger Grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal afhjælpes, undtagen alopeci.
5. Alder ≥18 år.
6. ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, se appendiks A).
7. Forventet levetid på mere end 10 uger.

8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   • leukocytter ≥ 3.000/mcL
   • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
   • blodplader ≥ 100.000/mcL
   • hæmoglobin > 8,0 mg/dL
   • total bilirubin < 2,0 x øvre normalgrænse
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 × øvre grænse for normal kreatinin ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over det normale.
9. Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) forud for studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
10. Tumorprøve (paraffinindlejret blok eller frosset væv) fra tidligere resektion eller biopsi tilgængelig, der er tilstrækkelig til at udføre farmakodynamiske assays (>3 objektglas for IHC)
11. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har modtaget bevacizumab-behandling.
2. Patienter med kendte hjernemetastaser vil blive udelukket fra fase I-delen af ​​undersøgelsen. I fase II-delen vil patienter med kendte CNS-metastaser være begrænset til 20 % af patientpopulationen for at akkumulere forholdsmæssigt. Patienter med CNS-metastaser skal være stabile efter behandling for CNS-metastaser (såsom kirurgi, strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi) i > 3 måneder og skal være fri for steroidbehandling før studieindskrivning og skal have en forventet levetid på 3 måneder eller mere for at være berettiget .
3. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer.
4. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
5. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ONC201 er et nyt middel med ukendt potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ONC201, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ONC201.
6. Patienter med en kendt HIV-positiv test på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede til det indledende første-i-mand-forsøg på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med ONC201. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
7. Patienter med kendt anamnese med hjertearytmier inklusive atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi vil blive udelukket. Patienter, der får terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet, vil blive udelukket. Patienter med CHF eller MI eller slagtilfælde i de sidste 3 måneder vil blive udelukket. Patienter med en historie med anfald vil blive udelukket fra det indledende forsøg, fordi ONC201 krydser blod-hjerne-barrieren, og dette kan påvirke deres anti-anfaldsbehandling.
8. Aktivt stofbrug eller alkoholisme.