Eine erste Phase-I/II-Studie am Menschen mit oralem ONC201 bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Glioblastoma multiforme, dreifach negativen Brustkrebs, Darmkrebs oder Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit fortgeschrittener Erkrankung und begrenzten therapeutischen Optionen haben.
2. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit konventionellen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Damit Lymphknoten als messbar gelten, muss die kurze Achse bei der Beurteilung durch CT-Scan ≥ 15 mm betragen. Alle anderen Läsionen (oder Krankheitsherde), einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser
3. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis (Woche 1, Tag 1) keine vorherige Chemotherapie, Strahlentherapie, Krebstherapie oder Prüfsubstanz erhalten haben; 42 Tage Wochen bei Alkylierungsmitteln. Patienten können aufgenommen werden, wenn sie sich innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis keiner Operation unterzogen haben. Eine beliebige Anzahl von Vortherapien ist zulässig.
4. Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie.
5. Alter ≥18 Jahre.
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %, siehe Anhang A).
7. Lebenserwartung von mehr als 10 Wochen.

8. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   • Leukozyten ≥ 3.000/μl
   • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
   • Hämoglobin > 8,0 mg/dl
   • Gesamtbilirubin < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des normalen Kreatinins ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert.
9. Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
10. Tumorprobe (in Paraffin eingebetteter Block oder gefrorenes Gewebe) aus einer früheren Resektion oder Biopsie verfügbar, die ausreicht, um pharmakodynamische Assays durchzuführen (> 3 Objektträger für IHC)
11. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die eine Bevacizumab-Therapie erhalten haben.
2. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden vom Phase-I-Teil der Studie ausgeschlossen. Im Phase-II-Teil werden Patienten mit bekannten ZNS-Metastasen auf 20 % der Patientenpopulation begrenzt, damit sie proportional dazukommen. Patienten mit ZNS-Metastasen müssen nach einer Therapie gegen ZNS-Metastasen (wie Operation, Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie) für > 3 Monate stabil sein und dürfen vor Studieneinschluss keine Steroidbehandlung mehr erhalten und müssen eine Lebenserwartung von 3 Monaten oder mehr haben, um geeignet zu sein .
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind.
4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
5. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ONC201 ein neuartiger Wirkstoff mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit ONC201 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ONC201 behandelt wird.
6. Patienten mit einem bekannten HIV-positiven Test unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit ONC201 für die anfängliche First-in-Man-Studie nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
7. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, werden ausgeschlossen. Patienten, die Therapeutika erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, werden ausgeschlossen. Patienten mit CHF, MI oder Schlaganfall in der Vorgeschichte in den letzten 3 Monaten werden ausgeschlossen. Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte werden von der ersten Studie ausgeschlossen, da ONC201 die Blut-Hirn-Schranke passiert und dies ihre Anti-Krampf-Therapie beeinträchtigen kann.
8. Aktiver Drogenkonsum oder Alkoholismus.