Effekt och säkerhet av Mepolizumab som en tilläggsbehandling vid kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL)

Inklusionskriterier:

• KOL-diagnos: Försökspersoner med en kliniskt dokumenterad historia av KOL i minst 1 år i enlighet med följande definition av American Thoracic Society/European Respiratory Society
• Allvarlighetsgrad av KOL: Försökspersonerna måste uppvisa följande: en uppmätt pre- och postsalbutamol Forcerad utandningsvolym på en sekund/Forserad vitalkapacitet (FEV1/FVC)-förhållande på <0,70 vid besök 1 för att bekräfta diagnosen KOL; en uppmätt post-salbutamol FEV1> 20 procent och <=80 procent av förväntade normala värden beräknade med hjälp av National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III referensekvationer vid besök 1
• Historik med exacerbationer: En väldokumenterad historia (t.ex. verifiering av journaler) under de 12 månaderna före besök 1 av ; minst två måttliga KOL-exacerbationer. Måttlig definieras som användning av systemiska kortikosteroider (intramuskulär (IM), intravenös eller oral) och/eller behandling med antibiotika eller; minst en allvarlig KOL-exacerbation. Allvarlig definieras som att ha krävt sjukhusvistelse. Notera: Minst en exacerbation måste ha inträffat medan patienten tog inhalerad kortikosteroid (ICS) plus långverkande beta2-agonist (LABA) plus långverkande muskarinantagonist (LAMA). Tidigare användning av antibiotika enbart kvalificerar sig inte som en måttlig exacerbation om inte användningen var specifikt för behandling av förvärrade symtom på KOL.
• Samtidig KOL-behandling: Ett väldokumenterat krav på optimerad bakgrundsbehandling av standardvård som inkluderar inhalerad kortikosteroid (ICS) plus 2 ytterligare KOL-mediciner (dvs trippelterapi) under de 12 månaderna före besök 1 och som uppfyller följande kriterier: Omedelbart före Besök 1, minst 3 månaders användning av en; Inhalerad kortikosteroid i en dos >= 500 mikrogram (mcg)/dag flutikasonpropionat dosekvivalent plus; LABA och LAMA.

För försökspersoner som inte kontinuerligt hålls på ICS plus LABA plus LAMA under hela 12 månader före besöket är 1 användning av följande tillåten (men inte under de 3 månaderna omedelbart före besök 1); inhalerad kortikosteroid vid en dos >=500 mcg/dag flutikasonpropionat dosekvivalent plus; en LABA eller en LAMA och; användning av minst en annan klass av KOL-medicin (d.v.s. fosfodiesteras-4-hämmare, metylxantiner eller en kombination av kortverkande beta2-agonist och kortverkande muskarinantagonist).

• Informerat samtycke: Kunna ge skriftligt informerat samtycke innan deltagande i studien, vilket inkluderar förmågan att följa de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret. Ämnen måste kunna läsa, förstå och skriva på en nivå som är tillräcklig för att slutföra studierelaterat material.
• Kön: Man eller Kvalificerad kvinna; För att vara berättigade till inträde i studien måste kvinnor i fertil ålder förbinda sig till konsekvent och korrekt användning av en acceptabel preventivmetod från tidpunkten för samtycke, under hela försöket och under 4 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering.
• Ålder: Minst 40 år vid besök 1
• Rökstatus: Försöksperson med bekräftad KOL är berättigad att delta oberoende av deras rökstatus och rökhistorik, dvs. nuvarande rökare, aldrig rökare eller före detta rökare kan registreras i studien. Aktuella rökare definieras som de med en historia av cigarettrökning på >=10 förpackningsår [antal förpackningsår = (antal cigaretter per dag / 20) x antal år som rökt (t.ex. 20 cigaretter per dag i 10 år, eller 10 cigaretter per dag i 20 år)]. Tidigare rökare definieras som de som uppfyller definitionen av en nuvarande rökare men som har slutat röka i minst 6 månader före besök 1. Aldrig rökare är de som inte uppfyller definitionen av en nuvarande eller tidigare rökare.
• Franska ämnen: I Frankrike kommer ett ämne att vara berättigat att inkluderas i denna studie endast om det antingen är anslutet till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.

Exklusions kriterier:

• Patienter med astma: Aktuella och före detta rökare: Försökspersoner med en aktuell astmadiagnos (de med tidigare anamnes är berättigade om de uppfyller inklusionskriterierna för en aktuell diagnos av KOL); Aldrig-rökare: Försökspersoner med någon historia av astma.
• Andra andningsstörningar: Utredaren måste bedöma att KOL är den primära diagnosen som står för de kliniska manifestationerna av lungsjukdomen. Patienter med alfa1-antitrypsinbrist som den bakomliggande orsaken till KOL är uteslutna. Exkluderade är också patienter med aktiv tuberkulos, lungcancer, bronkiektasis, sarkoidos, lungfibros, primär pulmonell hypertoni, interstitiell lungsjukdom eller andra aktiva lungsjukdomar. Försökspersoner är också uteslutna om underhållsanvändning av bi-nivå positivt luftvägstryck krävs för behandling av andningsstörningar.
• KOL-stabilitet: Försökspersoner med lunginflammation, exacerbation, nedre luftvägsinfektion inom 4 veckor före besök 1.
• Lungresektion: Försökspersoner med lungvolymreducerad operation inom 12 månader före besök 1.
• Lungrehabiliteringsprogram: Deltagande i den akuta fasen av ett lungrehabiliteringsprogram inom 4 veckor före besök 1. Försökspersoner som befinner sig i underhållsfasen av ett lungrehabiliteringsprogram är inte uteslutna.
• Syre: Försökspersoner som får behandling med syre mer än 4,0 liter/minut (L/min). När de andas extra syre bör försökspersonerna visa en oxyhemoglobinmättnad som är större än eller lika med 89 procent.
• 12-avledningselektrokardiografi (EKG) fynd: Ett onormalt och signifikant EKG-fynd från 12-avlednings EKG utfört vid besök 1, om det anses vara kliniskt signifikant av utredaren. 12-avlednings-EKG kommer att överläses av en centraliserad oberoende kardiolog för att hjälpa till med en konsekvent utvärdering av försökspersonens behörighet. Resultat från 12-avlednings-EKG-överläsningen måste tas emot innan bedömning av behörighet vid besök 2.
• Instabil eller livshotande hjärtsjukdom: Patienter med något av följande skulle uteslutas: Hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna; Instabil eller livshotande hjärtarytmi som kräver ingripande under de senaste 3 månaderna; New York Heart Association (NYHA) Klass IV hjärtsvikt
• Andra sjukdomar/avvikelser: Försökspersoner med (historiska eller) aktuella bevis för kliniskt signifikanta, neurologiska, psykiatriska, njur-, lever-, immunologiska, endokrina (inklusive okontrollerad diabetes eller sköldkörtelsjukdom) eller hematologiska avvikelser som är okontrollerade. Signifikant definieras som varje sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, skulle sätta patientens säkerhet i fara genom deltagande, eller som skulle påverka effektiviteten eller säkerhetsanalysen om sjukdomen/tillståndet förvärrades under studien.
• Eosinofil sjukdom: Patienter med andra tillstånd som kan leda till förhöjda eosinofiler såsom hypereosinofila syndrom inklusive eosinofil granulomatosis med polyangit (EGPA, även känd som Churg-Strauss syndrom), eller eosinofil esofagit.
• Parasitisk infektion: Försökspersoner med ett redan existerande helminthesangrepp inom 6 månader före besök 1 är också uteslutna.
• Malignitet: En aktuell malignitet eller tidigare anamnes på cancer i remission under mindre än 12 månader före besök 1 (försökspersoner som hade lokaliserat hud- eller livmoderhalscancer som resekerades för att botas kommer inte att uteslutas). Sydkorea försökspersoner med diagnosen malignitet inom 5 år efter besök 1 är uteslutna.
• Immunbrist: En känd immunbrist (t.ex. humant immunbristvirus HIV), annat än det som förklaras av användningen av kortikosteroider vid KOL.
• Leversjukdom: Instabil leversjukdom (definierad av närvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller magvaricer, eller ihållande gulsot), cirros och kända gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar). Kronisk stabil hepatit B och C är acceptabla om patienten i övrigt uppfyller inträdeskriterierna (t.ex. närvaro av hepatit B-ytantigen eller positivt hepatit C-testresultat inom 3 månader efter screening)
• Monoklonala antikroppar: Försökspersoner som har fått någon monoklonal antikropp inom 5 halveringstider efter besök 1.
• Undersökningsmediciner: Försökspersoner som har fått ett prövningsläkemedel inom 30 dagar efter besök 1, eller inom 5 läkemedelshalveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre (detta inkluderar även prövningsformuleringar av en marknadsförd produkt).
• Överkänslighet: Personer med känd allergi eller intolerans mot en annan monoklonal antikropp eller biologiskt läkemedel inklusive anafylaxi i anamnesen mot ett annat biologiskt läkemedel
• Oförmåga att läsa: Enligt utredarens åsikt kan varje försöksperson som inte kan läsa och/eller inte kunna slutföra studierelaterat material.
• Bristande efterlevnad: Försökspersoner som riskerar att inte uppfylla kraven eller inte kan följa studieprocedurerna. Alla handikapp, funktionshinder eller geografisk plats som skulle begränsa efterlevnaden för schemalagda besök.
• Tveksam giltighet av samtycke: Försökspersoner med en historia av psykiatrisk sjukdom, intellektuell brist, dålig motivation eller andra tillstånd som begränsar giltigheten av informerat samtycke att delta i studien.
• Narkotika- eller alkoholmissbruk: En känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 2 år före besök 1.
• Tidigare deltagande: Försökspersoner som tidigare har deltagit i någon studie av mepolizumab.
• Anknytning till utredarwebbplatsen: Är en utredare, underutredare, studiekoordinator, anställd hos en deltagande utredare eller studieplats, eller närmaste familjemedlem till ovannämnda som är involverad i denna studie.

Randomiseringskriterier

För att bli randomiserad till att studera läkemedel måste försökspersonen uppfylla följande randomiseringskriterier vid besök 2:

• Eosinofiler i blod: Dokumenterat förhöjt antal eosinofiler i perifert blod på >=300 celler/mikroliter under de senaste 12 månaderna före besök 1; ELLER Ett perifert baslinjeantal av eosinofiler i blodet på >=150 celler/mikroliter från hematologi utfört vid besök 1
• Överensstämmelse med elektronisk dagbok: Efterlevnad av ifyllande av e-dagboken definieras som att alla frågor fylls i 5 eller fler dagar av de 7 dagarna omedelbart före besök 2.
• 12-avlednings-EKG: Inga tecken på ett onormalt och signifikant EKG-fynd från det 12-avlednings-EKG som utfördes vid besök 1, vilket indikeras på överläsningen från den centraliserade oberoende kardiologen. Ämnen med ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formler (QTcF)>=450 msek är inte kvalificerade. För försökspersoner med ett QRS-intervall >=120 msek är de med QTcF>=480 msek inte kvalificerade. Specifika EKG-fynd som utesluter försökspersonens valbarhet anges i protokollet.
• Onormal lungröntgen (eller datoriserad tomografi [CT]-skanning): Ingen lungröntgen (eller CT-skanning) som avslöjar tecken på kliniskt signifikanta avvikelser som inte tros bero på förekomsten av KOL. Om en lungröntgen eller CT-skanning inte är tillgänglig inom 6 månader före besök 1, måste en lungröntgen göras vid besök 1 och resultaten granskas före randomisering. För platser i Tyskland: Om en lungröntgen (eller CT-skanning) inom 6 månader före screening (besök 1) inte är tillgänglig, kommer försökspersonen inte att vara berättigad till studien.
• Laboratorieavvikelse: Inga tecken på kliniskt signifikanta abnormiteter i den hematologiska, biokemiska eller urinanalysskärmen vid besök 1, enligt bedömningen av utredaren.
• Hepatit B: Försökspersoner som är HBsAg-positiva eller HBcAb-positiva får inte ha en HBV-DNA-nivå >=2000 internationella enheter (IE)/milliliter (mL).
• Leverfunktionstest: Försökspersonerna måste uppfylla följande baserat på resultat från prov taget vid besök 1: Alaninaminotransferas (ALT) <2x ULN (övre normalgräns); Alkaliskt fosfatas (Alk Phos) <=2x ULN; Bilirubin <=1,5x ULN (isolerat bilirubin>1,5x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35 procent)
• Graviditet: Inga försökspersoner som är gravida eller ammar. Försökspersoner bör inte registreras om de planerar att bli gravida under tiden för studiedeltagandet.