Účinnost a bezpečnost mepolizumabu jako přídavné léčby u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza CHOPN: Subjekty s klinicky dokumentovanou anamnézou CHOPN po dobu alespoň 1 roku v souladu s následující definicí American Thoracic Society/European Respiratory Society
• Závažnost CHOPN: Subjekty musí mít následující: naměřený objem před a po salbutamolu usilovně vydechovaný objem za jednu sekundu/poměr usilovné vitální kapacity (FEV1/FVC) <0,70 při návštěvě 1 k potvrzení diagnózy CHOPN; naměřená post-salbutamol FEV1> 20 procent a <=80 procent předpokládaných normálních hodnot vypočítaných pomocí referenčních rovnic National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III při návštěvě 1
• Anamnéza exacerbací: Dobře zdokumentovaná anamnéza (např. ověření lékařského záznamu) za 12 měsíců před návštěvou 1 dne ; alespoň dvě středně těžké exacerbace CHOPN. Střední je definováno jako použití systémových kortikosteroidů (intramuskulárních (IM), intravenózních nebo perorálních) a/nebo léčba antibiotiky nebo; alespoň jednu těžkou exacerbaci CHOPN. Těžká je definována jako nutnost hospitalizace. Poznámka: Alespoň jedna exacerbace musela nastat, když subjekt užíval inhalační kortikosteroid (ICS) plus dlouhodobě působící beta2-agonista (LABA) plus dlouhodobě působící muskarinový antagonista (LAMA). Předchozí užívání samotných antibiotik se nekvalifikuje jako středně závažná exacerbace, pokud nebylo použití specificky určeno k léčbě zhoršujících se příznaků CHOPN.
• Souběžná léčba CHOPN: Dobře zdokumentovaný požadavek na optimalizovanou standardní základní terapii, která zahrnuje inhalační kortikosteroidy (ICS) plus 2 další léky na CHOPN (tj. trojkombinaci) po dobu 12 měsíců před návštěvou 1 a splňuje následující kritéria: Bezprostředně před návštěvou Návštěva 1, minimálně 3 měsíce používání; Inhalační kortikosteroid v dávce >= 500 mikrogramů (mcg)/den flutikason propionát dávkový ekvivalent plus; LABA a LAMA.

Pro subjekty, které nejsou nepřetržitě udržovány na ICS plus LABA plus LAMA po celých 12 měsíců před návštěvou 1, je povoleno použití následujících (ale ne během 3 měsíců bezprostředně před návštěvou 1); inhalační kortikosteroid v dávce >=500 mcg/den flutikason propionát dávkový ekvivalent plus; LABA nebo LAMA a; užívání alespoň jedné další třídy léků na CHOPN (tj. inhibitory fosfodiesterázy-4, methylxantiny nebo kombinace krátkodobě působícího beta2-agonisty a krátkodobě působícího muskarinového antagonisty).

• Informovaný souhlas: Schopnost dát písemný informovaný souhlas před účastí ve studii, který bude zahrnovat schopnost vyhovět požadavkům a omezením uvedeným ve formuláři souhlasu. Předměty musí být schopny číst, chápat a psát na úrovni dostatečné k dokončení materiálů souvisejících se studiem.
• Pohlaví: Muž nebo Oprávněná žena; Aby byly ženy ve fertilním věku způsobilé pro vstup do studie, musí se zavázat k důslednému a správnému používání přijatelné metody antikoncepce od okamžiku souhlasu, po dobu trvání studie a po dobu 4 měsíců po posledním podání studijního léku.
• Věk: Minimálně 40 let při návštěvě 1
• Stav kuřáků: Subjekt s potvrzenou CHOPN je způsobilý k účasti bez ohledu na svůj kuřácký status a kuřáckou historii, tj. do studie mohou být zařazeni současní kuřáci, nikdy kuřáci nebo bývalí kuřáci. Současní kuřáci jsou definováni jako kuřáci s historií kouření cigaret >=10 let v balení [počet let v balení = (počet cigaret za den / 20) x počet let vykouřených (např. 20 cigaret denně po dobu 10 let, nebo 10 cigaret denně po dobu 20 let)]. Bývalí kuřáci jsou definováni jako ti, kteří splňují definici současného kuřáka, ale přestali kouřit alespoň 6 měsíců před návštěvou 1. Nikdy nekuřáci jsou ti, kteří nesplňují definici současného nebo bývalého kuřáka.
• Francouzské subjekty: Ve Francii bude subjekt způsobilý k zařazení do této studie pouze v případě, že je členem nebo je poživatelem kategorie sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty s astmatem: Současní a bývalí kuřáci: Subjekty se současnou diagnózou astmatu (ti s předchozí anamnézou jsou způsobilí, pokud splňují kritéria pro zařazení pro současnou diagnózu COPD); Nikdy nekuřáci: Subjekty s jakoukoli anamnézou astmatu.
• Jiné respirační poruchy: Zkoušející musí posoudit, že CHOPN je primární diagnózou odpovědnou za klinické projevy plicního onemocnění. Subjekty s deficitem alfa1-antitrypsinu jako základní příčinou CHOPN jsou vyloučeny. Rovněž jsou vyloučeni jedinci s aktivní tuberkulózou, rakovinou plic, bronchiektáziemi, sarkoidózou, plicní fibrózou, primární plicní hypertenzí, intersticiálními plicními chorobami nebo jinými aktivními plicními chorobami. Subjekty jsou také vyloučeny, pokud je pro léčbu respirační poruchy vyžadováno udržovací použití dvouúrovňového pozitivního tlaku v dýchacích cestách.
• Stabilita CHOPN: Subjekty s pneumonií, exacerbací, infekcí dolních cest dýchacích během 4 týdnů před návštěvou 1.
• Resekce plic: Subjekty s chirurgickým snížením objemu plic během 12 měsíců před návštěvou 1.
• Program plicní rehabilitace: Účast v akutní fázi programu plicní rehabilitace během 4 týdnů před návštěvou 1. Subjekty, které jsou v udržovací fázi programu plicní rehabilitace, nejsou vyloučeny.
• Kyslík: Subjekty přijímající léčbu kyslíkem více než 4,0 litrů/minutu (l/min). Při dýchání doplňkového kyslíku by subjekty měly vykazovat saturaci oxyhemoglobinu vyšší nebo rovnou 89 procentům.
• Nález 12svodové elektrokardiografie (EKG): Abnormální a významný nález na EKG z 12svodového EKG provedeného při návštěvě 1, pokud to zkoušející považuje za klinicky významný. 12svodové EKG bude přečteno centralizovaným nezávislým kardiologem, aby napomohlo konzistentnímu hodnocení způsobilosti subjektu. Výsledky z přečtení 12svodového EKG musí být obdrženy před posouzením způsobilosti při návštěvě 2.
• Nestabilní nebo život ohrožující srdeční onemocnění: Vyloučeni budou jedinci s kterýmkoli z následujících stavů: Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris v posledních 6 měsících; Nestabilní nebo život ohrožující srdeční arytmie vyžadující intervenci v posledních 3 měsících; Srdeční selhání třídy IV podle New York Heart Association (NYHA).
• Jiná onemocnění/abnormality: Subjekty s (historickými nebo) současnými důkazy klinicky významných, neurologických, psychiatrických, ledvinových, jaterních, imunologických, endokrinních (včetně nekontrolovaného diabetu nebo onemocnění štítné žlázy) nebo hematologických abnormalit, které jsou nekontrolované. Významné je definováno jako jakékoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost subjektu prostřednictvím účasti, nebo které by ovlivnilo analýzu účinnosti nebo bezpečnosti, pokud by se onemocnění/stav během studie zhoršil.
• Eozinofilní onemocnění: Jedinci s jinými stavy, které by mohly vést ke zvýšeným eozinofilům, jako jsou hypereozinofilní syndromy včetně eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA, také známý jako syndrom Churg-Straussové) nebo eozinofilní ezofagitida.
• Parazitická infekce: Subjekty s již existujícím zamořením hlísty během 6 měsíců před návštěvou 1 jsou také vyloučeny.
• Malignita: Současná malignita nebo předchozí anamnéza rakoviny v remisi po dobu kratší než 12 měsíců před návštěvou 1 (nebudou vyloučeni jedinci, kteří měli lokalizovaný karcinom kůže nebo děložního čípku, který byl resekován za účelem vyléčení). Subjekty z Jižní Koreje s diagnózou malignity do 5 let od návštěvy 1 jsou vyloučeny.
• Imunodeficience: Známá imunodeficience (např. virus lidské imunodeficience HIV), jiný než ten, který se vysvětluje použitím kortikosteroidů užívaných k léčbě CHOPN.
• Onemocnění jater: Nestabilní onemocnění jater (definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminémie, jícnových nebo žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky), cirhóza a známé abnormality žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů). Chronická stabilní hepatitida B a C jsou přijatelné, pokud subjekt jinak splňuje vstupní kritéria (např. přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní výsledek testu na hepatitidu C do 3 měsíců od screeningu)
• Monoklonální protilátky: Subjekty, které dostaly jakoukoli monoklonální protilátku během 5 poločasů návštěvy 1.
• Testované léky: Subjekty, které dostaly testovaný lék do 30 dnů od návštěvy 1 nebo do 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší (to zahrnuje také testované formulace produktu na trhu).
• Hypersenzitivita: Osoby se známou alergií nebo intolerancí na jinou monoklonální protilátku nebo biologickou látku, včetně anamnézy anafylaxe na jinou biologickou látku
• Neschopnost číst: Podle názoru zkoušejícího každý subjekt, který není schopen číst a/nebo by nebyl schopen dokončit materiály související se studií.
• Nesoulad: Subjekty ohrožené nedodržením nebo neschopné dodržovat postupy studie. Jakákoli nemoc, postižení nebo zeměpisná poloha, která by omezovala dodržování pravidel pro plánované návštěvy.
• Sporná platnost souhlasu: Subjekty s anamnézou psychiatrického onemocnění, intelektuální nedostatečností, špatnou motivací nebo jinými stavy, které budou omezovat platnost informovaného souhlasu s účastí ve studii.
• Zneužívání drog nebo alkoholu: Známá nebo předpokládaná anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během 2 let před návštěvou 1.
• Předchozí účast: Subjekty, které se dříve účastnily jakékoli studie mepolizumabu.
• Přidružení k místu zkoušejícího: Je zkoušejícím, dílčím zkoušejícím, koordinátorem studie, zaměstnancem zúčastněného zkoušejícího nebo místa studie nebo přímým rodinným příslušníkem výše uvedeného, ​​který je zapojen do této studie.

Randomizační kritéria

Aby byl subjekt randomizován ke studovanému léčivu, musí při návštěvě 2 splňovat následující randomizační kritéria:

• Krevní eozinofily: Dokumentovaný zvýšený počet eozinofilů v periferní krvi >=300 buněk/mikrolitr během posledních 12 měsíců před návštěvou 1; NEBO Výchozí počet eozinofilů v periferní krvi >=150 buněk/mikrolitr z hematologie provedené při návštěvě 1
• Dodržování elektronického deníku: Dodržení vyplnění eDiáře definovaného jako vyplnění všech otázek během 5 nebo více dnů ze 7 dnů bezprostředně předcházejících návštěvě 2.
• 12svodové EKG: Žádné známky abnormálního a významného nálezu EKG z 12svodového EKG provedeného při návštěvě 1, jak je uvedeno na přečtení poskytnutém centralizovaným nezávislým kardiologem. Subjekty s QT intervalem korigovaným pomocí Fridericiových vzorců (QTcF) >=450 ms nejsou způsobilé. Subjekty s QRS intervalem >=120 msec nejsou způsobilé pro subjekty s QTcF >=480 ms. Specifické nálezy EKG, které vylučují způsobilost subjektu, jsou uvedeny v protokolu.
• Abnormální rentgenové vyšetření hrudníku (nebo počítačová tomografie [CT]): Žádné rentgenové vyšetření hrudníku (nebo CT vyšetření), které odhalí známky klinicky významných abnormalit, o kterých se nevěří, že by byly způsobeny přítomností CHOPN. Není-li rentgen hrudníku nebo CT vyšetření k dispozici do 6 měsíců před návštěvou 1, musí být při návštěvě 1 pořízen rentgen hrudníku a výsledky musí být zkontrolovány před randomizací. Pro místa v Německu: Pokud není k dispozici rentgen hrudníku (nebo CT sken) během 6 měsíců před screeningem (návštěva 1), subjekt nebude způsobilý pro studii.
• Laboratorní abnormality: Žádné známky klinicky významné abnormality v hematologickém, biochemickém nebo močovém screeningu při návštěvě 1, jak posoudil zkoušející.
• Hepatitida B: Jedinci, kteří jsou HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní, nesmí mít hladinu HBV DNA >=2000 mezinárodních jednotek (IU)/mililitr (ml).
• Test jaterních funkcí: Subjekty musí splňovat následující požadavky na základě výsledků ze vzorku odebraného při návštěvě 1: alaninaminotransferáza (ALT) <2x ULN (horní hranice normy); alkalická fosfatáza (Alk Phos) <=2x ULN; Bilirubin <=1,5x ULN (izolovaný bilirubin > 1,5x ULN je přijatelná, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35 procent)
• Těhotenství: Žádné subjekty, které jsou těhotné nebo kojící. Subjekty by neměly být zařazovány, pokud plánují otěhotnět v době účasti ve studii.