Dovitinib-laktat vid behandling av patienter med pankreatiska neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

• Histologisk diagnos av ett väl till måttligt differentierat PNET (låg-mellanklass); OBS: patologirapporten ska ange något av följande: låggradig, medelgradig, måttligt eller väldifferentierad NET, pankreatisk NET (eller neuroendokrint karcinom i bukspottkörteln); patienter som har tumörer med en Ki67 på 20 % - 30 % är berättigade om patologen fastställer att tumören ser ut som en väl till måttligt differentierad neuroendokrin tumör
• Dokumenterade radiologiska bevis för sjukdomsprogression (mätbar eller icke-mätbar) =< 12 månader före inskrivning; OBS: om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen; minst en mätbar lesion enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST)
• Sjukdom som för närvarande inte är mottaglig för kirurgi, strålning eller kombinerad modalitetsterapi med kurativ avsikt
• ENDAST KOHORT 2: Tidigare behandling med en VEGF-hämmare (t.ex. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller annan dedikerad VEGF-hämmare)
• Återhämtad från biverkningar (till grad 1 eller lägre toxicitet enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) på grund av medel som administrerats tidigare; OBS: kemoterapi-inducerad alopeci och grad 2 neuropati är acceptabla
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) =< 3,0 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Ge informerat skriftligt samtycke
• Negativt graviditetstest utfört =< 14 dagar före registrering, endast för kvinnor i fertil ålder
• Villig att återvända till en inskrivningsinstitution för Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) för uppföljning (dvs aktiv övervakning, som inkluderar aktiv behandling och observation)
• Villig att tillhandahålla obligatoriska blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Kliniska bevis för hjärnmetastaser (inklusive karcinomatös meningit) vid baslinjen (kan kräva avbildningsbedömning, t.ex. datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT], för vissa patientpopulationer), med undantag för de patienter som tidigare har behandlat metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (kirurgi ± strålbehandling, strålkirurgi eller gammakniv) och som uppfyller båda följande kriterier: a) är asymtomatiska och b) har inte haft något behov av steroider eller enzyminducerande antikonvulsiva medel inom 6 månader innan studiestart
• Deltog i en tidigare undersökning mot cancer =< 30 dagar före inskrivning, eller =< 5 halveringstider av undersökningsprodukten mot cancer, beroende på vilken som är längre (behandling med somatostatinanalog [SSTa] under behandling med dovitinib är tillåten förutsatt att patientens tumör har utvecklats på behandling innan behandling med dovitinib påbörjas)
• ENDAST KOHORT 1: Tidigare behandling med en VEGF-hämmare (t.ex. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller annan dedikerad VEGF-hämmare)
• Leverriktad terapi (kemoembolisering av leverartären [HACE], embolisering av leverartären [HAE], selektiv intern strålbehandling [SIRT]) eller peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) =< 56 dagar efter första dosen av studieläkemedlet
• En annan primär malignitet =< 3 år före påbörjad studiebehandling, med undantag för adekvat behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer eller annan icke-melanomatös hudcancer, eller in-situ karcinom i livmoderhalsen
• Fick den sista administreringen av en anticancerinriktad terapi med små molekyler (t.ex. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dagar före studieregistrering eller har inte återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling
• Fick den sista administreringen av en monoklonal antikropp mot cancer, immunterapi, hormonbehandling eller kemoterapi (förutom nitrosoureas och mitomycin-C) =< 28 dagar före studieregistrering eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling
• Fick den senaste administreringen av nitrosourea eller mitomycin-C =< 42 dagar före studieregistrering, eller som inte har återhämtat sig från biverkningarna av sådan behandling
• Strålbehandling (extern stråle eller CyberKnife) =< 28 dagar före start av studieläkemedlet, eller =< 14 dagar före studieregistrering vid lokaliserad strålbehandling (t.ex. för analgetiska ändamål eller för lytiska lesioner med risk för fraktur), eller som har inte återhämtat sig från strålbehandlingstoxicitet
• Genomgått en större operation (t.ex. intrathorax, intra-abdominal eller intra-bäcken), öppen biopsi eller betydande traumatisk skada =< 28 dagar före studieregistrering, eller hade mindre ingrepp, perkutana biopsier eller placering av vaskulär åtkomstanordning =< 7 dagar före studieregistrering, eller inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur eller skada
• Anamnes med lungemboli (PE) eller obehandlad djup ventrombos (DVT) =< 180 dagar

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • Historik eller närvaro av allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier
  • Kliniskt signifikant vilobradykardi

  • Pågående hjärtrytmrubbningar, förmaksflimmer eller förlängning av korrigerat QTc-intervall till > 480 ms

    • * Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) bedömd med 2-dimensionell (2-D) ekokardiogram (ECHO) < 50 % eller lägre normalgräns (beroende på vilket som är högst), eller 2-D multipel gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller lägre normalgräns (vilken som är den högsta)

  • Något av följande =< 180 dagar före start av studieläkemedlet: hjärtinfarkt (MI), svår/instabil angina, kranskärlsbypasstransplantat (CABG), kongestiv hjärtsvikt (CHF), cerebrovaskulär olycka (CVA), övergående ischemisk attack ( TIA)
  • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) >= 160 mm Hg och/eller diastoliskt (D)BP >= 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiva läkemedel; initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart
• Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av dovitinib (t. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller resektion av mag- eller tunntarm)
• Anamnes på bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före registrering

• Inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinal blödning inom 28 dagar före registrering inklusive, men inte begränsat till:

  • Aktivt magsår
  • Kända endoluminala metastaserande lesioner med historia av blödning
  • Aktiv inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
• Inga tecken på aktiv blödning, blödande diates eller hemoptys (>= ½ tesked rött blod) inom 8 veckor efter registrering
• Immunkomprometterade patienter och patienter som är kända för att vara positiva med humant immunbristvirus (HIV) och som för närvarande får antiretroviral behandling (hiv-testning krävs inte); OBS: patienter som är kända för att vara HIV-positiva, men utan kliniska bevis på ett immunkomprometterat tillstånd (differentieringskluster [CD]4 > 200, virusmängd ej detekterbar, på antiretroviral terapi), är berättigade till denna studie
• Får för närvarande trombocythämmande behandling av prasugrel eller klopidogrel, eller fulldosantikoagulationsbehandling med terapeutiska doser warfarin; Obs: behandling med låga doser warfarin (t.ex. =< 2 mg/dag) för linjens öppenhet tillåten; även lågmolekylära hepariner, fondaparinux, antiaggregationsmedel (t.ex. eptifibatid, epoprostenol, dipyridamol) eller lokalt accepterade låga doser av acetylsalicylsyra (upp till 100 mg dagligen) kan administreras samtidigt med dovitinib med försiktighet
• Andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade samtidiga medicinska tillstånd (t.ex. aktiv eller okontrollerad infektion, okontrollerad diabetes) som kan orsaka oacceptabla säkerhetsrisker eller äventyra efterlevnaden av protokollet

• Något av följande:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG)

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder mycket effektiva preventivmetoder (definieras nedan); högeffektivt preventivmedel måste användas av båda könen (kvinnliga patienter och deras manliga partner) under studiebehandlingen och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet; mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet); periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling; vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån

  • Kombination av följande:

    • Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS)
    • Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium
• Orala, implanterbara eller injicerbara hormonpreventivmedel anses inte vara effektiva för denna studie
• Kvinnor i fertil ålder (sexuellt mogna kvinnor) som inte har genomgått en hysterektomi eller som inte har varit naturligt postmenopausala under minst 12 månader i följd (dvs. som har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd), måste ha en negativt serumgraviditetstest =< 14 dagar före start av studieläkemedlet
• Fertila män som inte är villiga att använda preventivmedel; fertila män måste använda kondom med spermiedödande medel; högeffektivt preventivmedel, enligt definitionen ovan, måste användas av båda könen (manliga patienter och deras kvinnliga partner) under studiebehandlingen och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period; en kondom krävs för att användas även av vasektomerade män
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollet
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna
• Får för närvarande något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen