Довитиниба лактат в лечении пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы

Критерии включения:

• Гистологический диагноз хорошо или умеренно дифференцированной ПНЭО (низко-средней степени); ПРИМЕЧАНИЕ: в отчете о патологии должно быть указано одно из следующего: низкая степень, промежуточная степень, умеренно или хорошо дифференцированная НЭО, НЭО поджелудочной железы (или нейроэндокринная карцинома поджелудочной железы); пациенты с опухолями с Ki67 от 20% до 30% подходят, если патологоанатом определяет, что опухоль имеет вид хорошо или умеренно дифференцированной нейроэндокринной опухоли.
• Документированные радиологические доказательства прогрессирования заболевания (измеряемого или неизмеримого) = < 12 месяцев до включения в исследование; ПРИМЕЧАНИЕ: если у пациента ранее проводилось облучение маркерных поражений, должны быть признаки прогрессирования после облучения; по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
• Заболевание, которое в настоящее время не поддается хирургическому, лучевому или комбинированному лечению с целью излечения.
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ 2: предшествующее лечение ингибитором VEGF (например, сунитиниб, бевацизумаб, сорафениб или другой специальный ингибитор VEGF)
• Восстановление после нежелательных явлений (до степени токсичности 1 или ниже в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений [CTCAE] 4.0) из-за ранее введенных агентов; ПРИМЕЧАНИЕ: алопеция, вызванная химиотерапией, и невропатия 2 степени допустимы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) > 9 г/дл
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Дать информированное письменное согласие
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 14 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Желание вернуться в академическое и общественное объединение по исследованию рака (ACCRU) для последующего наблюдения (т. е. активного мониторинга, включающего активное лечение и наблюдение)
• Готовы предоставить обязательные образцы крови для коррелятивных исследовательских целей

Критерий исключения:

• Клинические признаки метастазов в головной мозг (включая карциноматозный менингит) на исходном уровне (может потребоваться визуализирующая оценка, т.е. компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ] для определенной популяции пациентов), за исключением тех субъектов, у которых ранее проводилось лечение метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) (хирургия ± лучевая терапия, радиохирургия или гамма-нож) и которые соответствуют обоим из следующих критериев: а) бессимптомны и б) не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах, индуцирующих ферменты, в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Участие в предшествующем противоопухолевом исследовательском исследовании = < 30 дней до включения в исследование или = < 5 периодов полураспада противоопухолевого исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше (лечение аналогом соматостатина [SSTa] во время приема довитиниба разрешено при условии, что опухоль пациента прогрессировала на терапии до начала лечения довитинибом)
• ТОЛЬКО ДЛЯ КОГОРТЫ 1: предшествующее лечение ингибитором VEGF (например, сунитиниб, бевацизумаб, сорафениб или другой специальный ингибитор VEGF)
• Направленная на печень терапия (химиоэмболизация печеночной артерии [HACE], эмболизация печеночной артерии [HAE], селективная внутренняя лучевая терапия [SIRT]) или радионуклидная терапия пептидных рецепторов (PRRT) = < 56 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Другое первичное злокачественное новообразование = < 3 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы или другого немеланоматозного рака кожи или карциномы in situ шейки матки.
• Получил последнее введение противоопухолевой низкомолекулярной терапии (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, эверолимус, темсиролимус, ридафоролимус) = < 14 дней до регистрации в исследовании или не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Получившие последнее введение противоопухолевых моноклональных антител, иммунотерапию, гормональную терапию или химиотерапию (кроме нитромочевины и митомицина-С) = < 28 дней до регистрации в исследовании или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Получившие последнее введение нитрозомочевины или митомицина-С =< 42 дней до регистрации в исследовании или не оправившиеся от побочных эффектов такой терапии
• Лучевая терапия (внешний луч или CyberKnife) = < 28 дней до начала приема исследуемого препарата или = < 14 дней до регистрации в исследовании в случае локализованной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или литических поражений с риском перелома), или у которых не оправились от токсичности лучевой терапии
• Перенес серьезную операцию (т. внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 28 дней до регистрации в исследовании, или небольшие процедуры, чрескожная биопсия или установка сосудистого доступа = < 7 дней до регистрации в исследовании, или не оправились от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• История легочной эмболии (ТЭЛА) или нелеченного тромбоза глубоких вен (ТГВ) = < 180 дней

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
  • Клинически значимая брадикардия в покое

  • Продолжающиеся сердечные аритмии, мерцательная аритмия или удлинение скорректированного интервала QTc до > 480 мс

    • * Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная по 2-мерной (2-D) эхокардиограмме (ЭХО) < 50 % или нижней границы нормы (в зависимости от того, что выше), или по 2-D сканированию с множественным стробированием (MUGA) < 45% или нижний предел нормы (в зависимости от того, что выше)

  • Любое из следующего = < 180 дней до начала приема исследуемого препарата: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), нарушение мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторная ишемическая атака ( ТИА)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт. ст. и/или диастолическим (Д)АД >= 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них; начало или коррекция антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию довитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция желудка или тонкой кишки)
• Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до регистрации

• Отсутствие клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения в течение 28 дней до регистрации, включая, но не ограничиваясь:

  • Активная пептическая язва
  • Известные эндолюминальные метастатические поражения с кровотечением в анамнезе
  • Активное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
• Отсутствие признаков активного кровотечения, геморрагического диатеза или кровохарканья (>= ½ чайной ложки красной крови) в течение 8 недель после регистрации
• Пациенты с ослабленным иммунитетом и пациенты, у которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время получают антиретровирусную терапию (тестирование на ВИЧ не требуется); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, но без клинических признаков иммунодефицита (кластер дифференцировки [CD]4> 200, вирусная нагрузка неопределяемая, на антиретровирусной терапии), имеют право на участие в этом исследовании.
• В настоящее время получают антитромбоцитарную терапию прасугрелом или клопидогрелем или полную дозу антикоагулянтной терапии терапевтическими дозами варфарина; Примечание: разрешено лечение низкими дозами варфарина (например, <2 мг/день) для проходимости линии; Кроме того, одновременно с довитинибом можно с осторожностью назначать низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, антиагрегационные средства (например, эптифибатид, эпопростенол, дипиридамол) или местные приемлемые низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (до 100 мг в день).
• Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции (определение приведено ниже); лица обоих полов (пациенты женского пола и их партнеры-мужчины) должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время исследуемого лечения и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта); периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов

  • Комбинация следующего:

    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
• Оральные, имплантируемые или инъекционные гормональные контрацептивы не считаются эффективными для данного исследования.
• Женщины детородного возраста (половозрелые женщины), которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность = < 14 дней до начала приема исследуемого препарата
• Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства; фертильные мужчины должны использовать презерватив со спермицидом; высокоэффективные средства контрацепции, как определено выше, должны использоваться представителями обоих полов (пациенты мужского пола и их партнерши) во время исследуемого лечения и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, и в этот период не должно быть детей; презерватив также требуется мужчинам, перенесшим вазэктомию.
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем
• В настоящее время получает любой другой исследуемый агент, который можно рассматривать как средство для лечения первичного новообразования.