Dovitinib-lactat til behandling af patienter med pancreas neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

• Histologisk diagnose af et godt til moderat differentieret PNET (lav-mellemgrad); BEMÆRK: patologirapport skal angive en af ​​følgende: lavgradig, mellemgradig, moderat eller veldifferentieret NET, pancreas-NET (eller neuroendokrint karcinom i bugspytkirtlen); patienter, der har tumorer med en Ki67 på 20 % - 30 %, er berettigede, hvis patologen fastslår, at tumoren ser ud som en godt til moderat differentieret neuroendokrin tumor
• Dokumenteret radiologisk evidens for sygdomsprogression (målbar eller ikke-målbar) =< 12 måneder før indskrivning; BEMÆRK: hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen; mindst én målbar læsion i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST)
• Sygdom, der i øjeblikket ikke er modtagelig for kirurgi, stråling eller kombineret modalitetsterapi med helbredende hensigter
• KUN KOHORT 2: Tidligere behandling med en VEGF-hæmmer (f.eks. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller anden dedikeret VEGF-hæmmer)
• Genvundet fra bivirkninger (til grad 1 eller mindre toksicitet ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) på grund af tidligere administrerede midler; BEMÆRK: kemoterapi-induceret alopeci og grad 2 neuropati er acceptable
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin (Hgb) > 9 g/dL
• Serum total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Giv informeret skriftligt samtykke
• Negativ graviditetstest udført =< 14 dage før registrering, kun for kvinder i den fødedygtige alder
• Villig til at vende tilbage til en Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) indskrivende institution for opfølgning (dvs. aktiv overvågning, som inkluderer aktiv behandling og observation)
• Villig til at give obligatoriske blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk evidens for hjernemetastaser (herunder karcinomatøs meningitis) ved baseline (kan kræve billeddiagnostisk vurdering, f.eks. computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] for visse patientpopulationer), med undtagelse af de forsøgspersoner, som tidligere har behandlet metastaser i centralnervesystemet (CNS) (kirurgi ± strålebehandling, strålekirurgi eller gammakniv) og som opfylder begge følgende kriterier: a) er asymptomatiske og b) ikke har haft behov for steroider eller enzyminducerende antikonvulsiva inden for 6 måneder før studiestart
• Deltog i et tidligere anticancer-undersøgelsesstudie =< 30 dage før optagelse eller =< 5 halveringstider af anticancer-undersøgelsesproduktet, alt efter hvad der er længst (behandling med somatostatinanalog [SSTa] under behandling med dovitinib er tilladt, forudsat at patientens tumor er udviklet behandling før påbegyndelse af dovitinib-behandling)
• KUN KOHORT 1: Tidligere behandling med en VEGF-hæmmer (f.eks. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller anden dedikeret VEGF-hæmmer)
• Leverrettet terapi (kemoembolisering af hepatisk arterie [HACE], hepatisk arterie-embolisering [HAE], selektiv intern strålebehandling [SIRT]) eller peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT) =< 56 dage efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• En anden primær malignitet =< 3 år før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom, pladecellecarcinom eller anden ikke-melanomatøs hudkræft eller in-situ karcinom i livmoderhalsen
• Modtog den sidste administration af en anticancer-målrettet lille molekyle-terapi (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dage før studieregistrering eller er ikke kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Modtaget den sidste administration af et anticancer monoklonalt antistof, immunterapi, hormonbehandling eller kemoterapi (undtagen nitrosoureas og mitomycin-C) =< 28 dage før undersøgelsesregistrering eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan terapi
• Modtaget den sidste administration af nitrosourea eller mitomycin-C =< 42 dage før studieregistrering, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan behandling
• Strålebehandling (ekstern stråle eller CyberKnife) =< 28 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller =< 14 dage før studieregistrering i tilfælde af lokaliseret strålebehandling (f.eks. til analgetiske formål eller til lytiske læsioner med risiko for fraktur), eller som har ikke genvundet fra stråleterapi toksicitet
• Gennemgået større operationer (f. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-pelvic), åben biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 28 dage før undersøgelsesregistrering, eller havde mindre procedurer, perkutane biopsier eller placering af vaskulær adgangsanordning =< 7 dage før undersøgelsesregistrering, eller ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure eller skade
• Anamnese med lungeemboli (PE) eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) =< 180 dage

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en af ​​følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi

  • Igangværende hjerterytmeforstyrrelser, atrieflimren eller forlængelse af korrigeret QTc-interval til > 480 msek.

    • * Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved 2-dimensionelt (2-D) ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrænse (afhængig af hvad der er den højeste), eller 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrænse (den der er den højeste)

  • Enhver af følgende =< 180 dage før påbegyndelse af studielægemidlet: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, koronararterie-bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvigt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskæmisk anfald ( TIA)
  • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) >= 160 mm Hg og/eller diastolisk (D)BP >= 100 mm Hg, med eller uden anti-hypertensiv medicin; påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart
• Svækkelse af mave-tarmfunktionen (GI) eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​dovitinib signifikant (f. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller mave- eller tyndtarmsresektion)
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før registrering

• Ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning inden for 28 dage før registrering, inklusive, men ikke begrænset til:

  • Aktivt mavesår
  • Kendte endoluminale metastatiske læsioner med blødningshistorie
  • Aktiv inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
• Ingen tegn på aktiv blødning, blødende diatese eller hæmotyse (>= ½ teskefuld rødt blod) inden for 8 uger efter registrering
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med humant immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling (HIV-test er ikke påkrævet); BEMÆRK: Patienter, der vides at være HIV-positive, men uden klinisk bevis for en immunkompromitteret tilstand (cluster of differentiation [CD]4 > 200, viral load kan ikke påvises, på antiretroviral terapi), er kvalificerede til dette forsøg
• Modtager i øjeblikket trombocythæmmende behandling med prasugrel eller clopidogrel eller fulddosis antikoaguleringsbehandling med terapeutiske doser af warfarin; Bemærk: behandling med lave doser af warfarin (f.eks. =< 2 mg/dag) for linjegennemsigtighed tilladt; også lavmolekylære hepariner, fondaparinux, antiaggregationsmidler (f.eks. eptifibatid, epoprostenol, dipyridamol) eller lokalt accepterede lave doser af acetylsalicylsyre (op til 100 mg dagligt) kan administreres samtidig med dovitinib med forsigtighed
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f. aktiv eller ukontrolleret infektion, ukontrolleret diabetes), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen

• Enhver af følgende:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger yderst effektive præventionsmetoder (defineret nedenfor); højeffektiv prævention skal anvendes af begge køn (kvindelige patienter og deres mandlige partnere) under undersøgelsesbehandlingen og i 30 dage efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil); periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering

  • Kombination af følgende:

    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille
• Orale, implanterbare eller injicerbare hormonpræventionsmidler anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse
• Kvinder i den fødedygtige alder (kønsmodne kvinder), som ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. som har haft menstruation i de foregående 12 på hinanden følgende måneder), skal have en negativ serumgraviditetstest =< 14 dage før start af studielægemidlet
• Fertile mænd, der ikke er villige til at bruge prævention; fertile mænd skal bruge kondom med sæddræbende middel; højeffektiv prævention, som defineret ovenfor, skal anvendes af begge køn (mandlige patienter og deres kvindelige partnere) under undersøgelsesbehandlingen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin og bør ikke fader et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd
• Uvillig eller ude af stand til at overholde protokollen
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Modtager i øjeblikket ethvert andet forsøgsmiddel, som vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma