Dovitinib lattato nel trattamento di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica di un PNET da ben a moderatamente differenziato (grado basso-intermedio); NOTA: il rapporto patologico deve indicare uno dei seguenti: NET di basso grado, grado intermedio, moderatamente o ben differenziato, NET pancreatico (o carcinoma neuroendocrino del pancreas); i pazienti che hanno tumori con un Ki67 del 20% - 30% sono idonei se il patologo determina che il tumore ha l'aspetto di un tumore neuroendocrino ben differenziato
• Prove radiologiche documentate per la progressione della malattia (misurabili o non misurabili) = <12 mesi prima dell'arruolamento; NOTA: se il paziente è stato precedentemente sottoposto a radiazioni alla/e lesione/i marcatore/i, deve esserci evidenza di progressione dopo la radiazione; almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• Malattia che attualmente non è suscettibile di intervento chirurgico, radioterapia o terapia in modalità combinata con intento curativo
• SOLO COORTE 2: precedente trattamento con un inibitore del VEGF (ad es. sunitinib, bevacizumab, sorafenib o altro inibitore VEGF dedicato)
• Recupero da eventi avversi (fino a tossicità di grado 1 o inferiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) dovuti ad agenti somministrati in precedenza; NOTA: l'alopecia indotta dalla chemioterapia e la neuropatia di grado 2 sono accettabili
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine >= 100 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN
• Fornire il consenso scritto informato
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 14 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Disponibilità a tornare in un istituto di iscrizione Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) per il follow-up (ovvero monitoraggio attivo, che include trattamento attivo e osservazione)
• Disponibilità a fornire campioni di sangue obbligatori per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Evidenza clinica di metastasi cerebrali (inclusa la meningite carcinomatosa) al basale (può richiedere una valutazione di imaging, ad es. tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI], per alcune popolazioni di pazienti), ad eccezione di quei soggetti che hanno metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente trattate (chirurgia ± radioterapia, radiochirurgia o gamma knife) e che soddisfano entrambi i seguenti criteri: a) sono asintomatici e b) non hanno richiesto steroidi o anticonvulsivanti induttori enzimatici nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio
• Partecipazione a un precedente studio sperimentale antitumorale =< 30 giorni prima dell'arruolamento, o =< 5 emivite del prodotto sperimentale antitumorale, a seconda di quale dei due sia più lungo (il trattamento con l'analogo della somatostatina [SSTa] durante il trattamento con dovitinib è consentito a condizione che il tumore del paziente sia progredito terapia prima di iniziare il trattamento con dovitinib)
• SOLO COORTE 1: precedente trattamento con un inibitore del VEGF (ad es. sunitinib, bevacizumab, sorafenib o altro inibitore VEGF dedicato)
• Terapia diretta al fegato (chemioembolizzazione dell'arteria epatica [HACE], embolizzazione dell'arteria epatica [HAE], radioterapia interna selettiva [SIRT]) o terapia con radionuclidi del recettore del peptide (PRRT) = < 56 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Un altro tumore maligno primario = < 3 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose o altro carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma in situ della cervice uterina
• Ha ricevuto l'ultima somministrazione di una terapia antitumorale mirata a piccole molecole (ad es. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 giorni prima della registrazione allo studio o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Ha ricevuto l'ultima somministrazione di un anticorpo monoclonale antitumorale, immunoterapia, terapia ormonale o chemioterapia (eccetto nitrosouree e mitomicina-C) = < 28 giorni prima della registrazione allo studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Ricevuto l'ultima somministrazione di nitrosourea o mitomicina-C = < 42 giorni prima della registrazione allo studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Radioterapia (fascio esterno o CyberKnife) =< 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio, o =< 14 giorni prima della registrazione allo studio in caso di radioterapia localizzata (ad es. a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura), o che hanno non guarito da tossicità da radioterapia
• Ha subito un intervento chirurgico importante (ad es. intra-toracica, intra-addominale o intra-pelvica), biopsia aperta o lesione traumatica significativa =< 28 giorni prima della registrazione allo studio, o ha avuto procedure minori, biopsie percutanee o posizionamento del dispositivo di accesso vascolare =< 7 giorni prima della registrazione allo studio, o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura o lesione
• Storia di embolia polmonare (EP) o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata = < 180 giorni

• Funzione cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Anamnesi o presenza di gravi aritmie ventricolari non controllate
  • Bradicardia a riposo clinicamente significativa

  • Aritmie cardiache in corso, fibrillazione atriale o prolungamento dell'intervallo QTc corretto a > 480 msec

    • * Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) valutata mediante ecocardiogramma bidimensionale (2-D) (ECHO) < 50% o limite inferiore del normale (qualunque sia il più alto), o scansione 2-D con acquisizione multipla (MUGA) < 45% o limite inferiore del normale (qualunque sia il più alto)

  • Uno qualsiasi dei seguenti = < 180 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio: infarto del miocardio (IM), angina grave/instabile, bypass aorto-coronarico (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF), accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio ( TIA)
  • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 160 mm Hg e/o diastolica (D)BP >= 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi; l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di dovitinib (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione gastrica o dell'intestino tenue)
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 28 giorni prima della registrazione

• Nessuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale entro 28 giorni prima della registrazione inclusi, ma non limitati a:

  • Ulcera peptica attiva
  • Lesioni metastatiche endoluminali note con anamnesi di sanguinamento
  • Malattia infiammatoria intestinale attiva (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
• Nessuna evidenza di sanguinamento attivo, diatesi emorragica o emottisi (>= ½ cucchiaino di sangue rosso) entro 8 settimane dalla registrazione
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale (test HIV non richiesto); NOTA: i pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso (cluster di differenziazione [CD]4> 200, carica virale non rilevabile, in terapia antiretrovirale), sono eleggibili per questo studio
• Attualmente in terapia antipiastrinica con prasugrel o clopidogrel, o trattamento anticoagulante a dose piena con dosi terapeutiche di warfarin; Nota: è consentito il trattamento con basse dosi di warfarin (ad es. =< 2 mg/die) per la pervietà della linea; inoltre, eparine a basso peso molecolare, fondaparinux, agenti antiaggreganti (ad es. eptifibatide, epoprostenolo, dipiridamolo) o basse dosi di acido acetilsalicilico accettate localmente (fino a 100 mg al giorno) possono essere somministrate in concomitanza con dovitinib con cautela
• Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. infezione attiva o non controllata, diabete non controllato) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere il rispetto del protocollo

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci (definiti di seguito); contraccezione altamente efficace deve essere utilizzata da entrambi i sessi (pazienti di sesso femminile e i loro partner maschi) durante il trattamento in studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto); l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up

  • Combinazione di quanto segue:

    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
• I contraccettivi ormonali orali, impiantabili o iniettabili non sono considerati efficaci per questo studio
• Le donne in età fertile (donne sessualmente mature) che non sono state sottoposte a isterectomia o che non sono state naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (ovvero, che hanno avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi), devono avere un test di gravidanza su siero negativo =< 14 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Maschi fertili non disposti a usare la contraccezione; i maschi fertili devono usare il preservativo con spermicida; la contraccezione altamente efficace, come sopra definita, deve essere utilizzata da entrambi i sessi (pazienti di sesso maschile e le loro partner di sesso femminile) durante il trattamento in studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non deve procreare in questo periodo; è obbligatorio l'uso del preservativo anche per gli uomini vasectomizzati
• Riluttante o incapace di rispettare il protocollo
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Attualmente sta ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria