Lactato de dovitinib en el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico de un TNEP bien a moderadamente diferenciado (grado intermedio bajo); NOTA: el informe patológico debe indicar uno de los siguientes: TNE de grado bajo, grado intermedio, moderado o bien diferenciado, TNE pancreático (o carcinoma neuroendocrino del páncreas); los pacientes que tienen tumores con un Ki67 de 20 % - 30 % son elegibles si el patólogo determina que el tumor tiene la apariencia de un tumor neuroendocrino bien a moderadamente diferenciado
• Evidencia radiológica documentada para la progresión de la enfermedad (medible o no medible) = < 12 meses antes de la inscripción; NOTA: si el paciente ha recibido radiación previa a la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación; al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• Enfermedad que actualmente no es susceptible de cirugía, radiación o terapia de modalidad combinada con intención curativa
• SOLO COHORTE 2: tratamiento previo con un inhibidor de VEGF (p. sunitinib, bevacizumab, sorafenib u otro inhibidor de VEGF dedicado)
• Recuperado de eventos adversos (hasta grado 1 o menos de toxicidad según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] 4.0) debido a agentes administrados previamente; NOTA: la alopecia inducida por quimioterapia y la neuropatía de grado 2 son aceptables
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 14 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Dispuesto a regresar a una institución de inscripción de Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) para el seguimiento (es decir, monitoreo activo, que incluye tratamiento activo y observación)
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre obligatorias para fines de investigación correlativos

Criterio de exclusión:

• Evidencia clínica de metástasis cerebrales (incluida la meningitis carcinomatosa) al inicio del estudio (puede requerir una evaluación por imágenes, p. tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética nuclear [RMN], para cierta población de pacientes), con la excepción de aquellos sujetos que hayan recibido tratamiento previo con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) (cirugía ± radioterapia, radiocirugía o bisturí de rayos gamma) y que cumplir con los dos criterios siguientes: a) son asintomáticos y b) no han tenido necesidad de esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio
• Participó en un estudio de investigación anticanceroso anterior =< 30 días antes de la inscripción, o =< 5 semividas del producto de investigación anticanceroso, lo que sea más largo (se permite el tratamiento con un análogo de somatostatina [SSTa] mientras se recibe dovitinib siempre que el tumor del paciente haya progresado en terapia antes de iniciar el tratamiento con dovitinib)
• SOLO COHORTE 1: tratamiento previo con un inhibidor de VEGF (p. sunitinib, bevacizumab, sorafenib u otro inhibidor de VEGF dedicado)
• Terapia dirigida al hígado (quimioembolización de la arteria hepática [HACE], embolización de la arteria hepática [HAE], radioterapia interna selectiva [SIRT]) o radionúclido receptor de péptidos (PRRT) = < 56 días de la primera dosis del fármaco del estudio
• Otra neoplasia maligna primaria = < 3 años antes de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas u otro cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino
• Recibió la última administración de una terapia de molécula pequeña dirigida contra el cáncer (p. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 días antes del registro en el estudio o no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Recibieron la última administración de un anticuerpo monoclonal contra el cáncer, inmunoterapia, terapia hormonal o quimioterapia (excepto nitrosoureas y mitomicina-C) = < 28 días antes del registro en el estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Recibieron la última administración de nitrosourea o mitomicina-C = < 42 días antes del registro en el estudio, o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Radioterapia (haz externo o CyberKnife) =< 28 días antes de iniciar el fármaco del estudio, o =< 14 días antes del registro en el estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), o que hayan no recuperado de las toxicidades de la radioterapia
• Se sometió a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa =< 28 días antes del registro en el estudio, o se sometieron a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular =< 7 días antes del registro en el estudio, o no se han recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Antecedentes de embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada = < 180 días

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas
  • Bradicardia en reposo clínicamente significativa

  • Arritmias cardíacas en curso, fibrilación auricular o prolongación del intervalo QTc corregido a > 480 ms

    • * Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada por ecocardiograma (ECHO) bidimensional (2-D) < 50 % o límite inferior de lo normal (el que sea más alto), o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) en 2-D < 45% o límite inferior de lo normal (el que sea mayor)

  • Cualquiera de los siguientes =< 180 días antes de comenzar el fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio ( AIT)
  • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) >= 160 mm Hg y/o PA diastólica >= 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva; se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dovitinib (p. enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección gástrica o del intestino delgado)
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días anteriores al registro

• No hay anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal dentro de los 28 días anteriores al registro, incluidas, entre otras:

  • Úlcera péptica activa
  • Lesión(es) metastásica(s) endoluminal(es) conocida(s) con antecedentes de hemorragia
  • Enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Sin evidencia de sangrado activo, diátesis hemorrágica o hemoptisis (>= ½ cucharadita de sangre roja) dentro de las 8 semanas posteriores al registro
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y actualmente reciben terapia antirretroviral (no se requiere la prueba del VIH); NOTA: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido (grupo de diferenciación [CD]4 > 200, carga viral indetectable, en terapia antirretroviral), son elegibles para este ensayo
• Recibe actualmente terapia antiplaquetaria de prasugrel o clopidogrel, o tratamiento anticoagulante a dosis completa con dosis terapéuticas de warfarina; Nota: se permite el tratamiento con dosis bajas de warfarina (p. ej., =< 2 mg/día) para la permeabilidad de la línea; Además, las heparinas de bajo peso molecular, fondaparinux, agentes antiagregantes (p. ej., eptifibatida, epoprostenol, dipiridamol) o dosis bajas localmente aceptadas de ácido acetilsalicílico (hasta 100 mg al día) pueden administrarse concomitantemente con dovitinib con precaución.
• Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas concurrentes (p. infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos (definidos a continuación); ambos sexos (pacientes femeninos y sus parejas masculinas) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto); la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento

  • Combinación de lo siguiente:

    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
• Los anticonceptivos hormonales orales, implantables o inyectables no se consideran efectivos para este estudio.
• Las mujeres en edad fértil (mujeres sexualmente maduras) que no se hayan sometido a una histerectomía o que no hayan sido posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que hayan tenido la menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores), deben tener una prueba de embarazo en suero negativa = < 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio
• Hombres fértiles que no desean usar métodos anticonceptivos; los machos fértiles deben usar condón con espermicida; ambos sexos (pacientes masculinos y sus parejas femeninas) deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, como se define anteriormente, durante el tratamiento del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio y no deben tener un hijo en este período; se requiere un condón para ser usado también por hombres vasectomizados
• No querer o no poder cumplir con el protocolo
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Recibe actualmente cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria