Dovitinib-Laktat bei der Behandlung von Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse

Einschlusskriterien:

• Histologische Diagnose eines gut bis mäßig differenzierten PNET (niedriger bis mittlerer Grad); HINWEIS: Der Pathologiebericht sollte eine der folgenden Angaben enthalten: niedriggradige, mittelgradige, mäßig oder gut differenzierte NET, pankreatische NET (oder neuroendokrines Karzinom der Bauchspeicheldrüse); Patienten mit Tumoren mit einem Ki67-Wert von 20 % - 30 % sind geeignet, wenn der Pathologe feststellt, dass der Tumor das Aussehen eines gut bis mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumors hat
• Dokumentierter radiologischer Nachweis für das Fortschreiten der Krankheit (messbar oder nicht messbar) = < 12 Monate vor der Einschreibung; HINWEIS: Wenn der Patient zuvor eine Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss seit der Bestrahlung eine Progression nachgewiesen werden; mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)
• Krankheit, die derzeit nicht für eine Operation, Bestrahlung oder kombinierte Modalitätstherapie mit kurativer Absicht geeignet ist
• NUR KOHORTE 2: Vorherige Behandlung mit einem VEGF-Inhibitor (z. Sunitinib, Bevacizumab, Sorafenib oder andere dedizierte VEGF-Inhibitoren)
• Genesung von unerwünschten Ereignissen (Toxizitätsgrad 1 oder weniger gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) aufgrund von zuvor verabreichten Wirkstoffen; HINWEIS: Chemotherapie-induzierte Alopezie und Neuropathie Grad 2 sind akzeptabel
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
• Hämoglobin (Hgb) > 9 g/dl
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN
• Geben Sie eine informierte schriftliche Einwilligung ab
• Negativer Schwangerschaftstest durchgeführt = < 14 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter
• Bereitschaft, zur Nachsorge (d. h. aktive Überwachung, die aktive Behandlung und Beobachtung umfasst) an eine Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) einschreibende Einrichtung zurückzukehren
• Bereit, obligatorische Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Klinische Hinweise auf Hirnmetastasen (einschließlich karzinomatöser Meningitis) zu Studienbeginn (kann eine bildgebende Beurteilung erfordern, z. Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT], für bestimmte Patientenpopulationen), mit Ausnahme der Patienten, die zuvor Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) behandelt haben (Operation ± Strahlentherapie, Radiochirurgie oder Gammamesser) und die beide der folgenden Kriterien erfüllen: a) asymptomatisch sind und b) innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt keine Notwendigkeit für Steroide oder enzyminduzierende Antikonvulsiva hatten
• Teilnahme an einer früheren Prüfstudie zur Krebsbehandlung = < 30 Tage vor der Aufnahme oder = < 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats zur Krebsbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (die Behandlung mit Somatostatin-Analoga [SSTa] während der Behandlung mit Dovitinib ist zulässig, sofern der Tumor des Patienten fortgeschritten ist Therapie vor Beginn der Behandlung mit Dovitinib)
• NUR KOHORTE 1: Vorherige Behandlung mit einem VEGF-Inhibitor (z. Sunitinib, Bevacizumab, Sorafenib oder andere dedizierte VEGF-Inhibitoren)
• Lebergerichtete Therapie (Leberarterien-Chemoembolisation [HACE], Leberarterienembolisation [HAE], selektive interne Strahlentherapie [SIRT]) oder Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) = < 56 Tage nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Andere primäre Malignität = < 3 Jahre vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom oder anderem nicht-melanomatösem Hautkrebs oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
• Die letzte Verabreichung einer zielgerichteten niedermolekularen Therapie gegen Krebs (z. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Axitinib, Everolimus, Temsirolimus, Ridaforolimus) =< 14 Tage vor Studienregistrierung oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt haben
• Die letzte Verabreichung eines monoklonalen Antikrebs-Antikörpers, Immuntherapie, Hormontherapie oder Chemotherapie (außer Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C) =< 28 Tage vor der Studienregistrierung erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Die letzte Gabe von Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C = < 42 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie nicht erholt haben
• Strahlentherapie (externer Strahl oder CyberKnife) = < 28 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder = < 14 Tage vor Studienregistrierung im Fall einer lokalisierten Strahlentherapie (z. B. zu analgetischen Zwecken oder für lytische Läsionen mit Frakturrisiko) oder die dies getan haben nicht von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt
• Großer chirurgischer Eingriff (z. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin), offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung = < 28 Tage vor Studienregistrierung oder kleinere Eingriffe, perkutane Biopsien oder Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts = < 7 Tage vor Studienregistrierung, oder sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens oder einer solchen Verletzung erholt haben
• Vorgeschichte von Lungenembolie (PE) oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) = < 180 Tage

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten ventrikulären Arrhythmien
  • Klinisch signifikante Ruhebradykardie

  • Anhaltende Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern oder Verlängerung des korrigierten QTc-Intervalls auf > 480 ms

    • * Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF), beurteilt durch 2-dimensionales (2-D) Echokardiogramm (ECHO) < 50 % oder Untergrenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist) oder 2-D Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) < 45 % oder niedrigere Grenze des Normalwerts (je nachdem, welcher Wert höher ist)

  • Eines der folgenden =< 180 Tage vor Beginn der Studienmedikation: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), Schlaganfall (CVA), transitorische ischämische Attacke ( TIA)
  • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) >= 160 mm Hg und/oder diastolischen (D)BD >= 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikation(en); Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt erlaubt
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Dovitinib erheblich verändern können (z. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Magen- oder Dünndarmresektion)
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung

• Keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die das Risiko von gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung erhöhen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Aktives Magengeschwür
  • Bekannte endoluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungen in der Vorgeschichte
  • Aktive entzündliche Darmerkrankung (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
• Keine Anzeichen einer aktiven Blutung, Blutungsdiathese oder Hämoptyse (>= ½ Teelöffel rotes Blut) innerhalb von 8 Wochen nach der Registrierung
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten (kein HIV-Test erforderlich); HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber ohne klinische Anzeichen eines immungeschwächten Zustands (Differenzierungscluster [CD]4 > 200, Viruslast nicht nachweisbar, unter antiretroviraler Therapie), sind für diese Studie geeignet
• Derzeitige Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern mit Prasugrel oder Clopidogrel oder Antikoagulationsbehandlung in voller Dosis mit therapeutischen Dosen von Warfarin; Hinweis: Behandlung mit niedrigen Warfarin-Dosen (z. B. = < 2 mg/Tag) für die Liniendurchgängigkeit erlaubt; auch niedermolekulare Heparine, Fondaparinux, Aggregationshemmer (z. B. Eptifibatid, Epoprostenol, Dipyridamol) oder lokal akzeptierte niedrige Dosen von Acetylsalicylsäure (bis zu 100 mg täglich) können mit Vorsicht gleichzeitig mit Dovitinib verabreicht werden
• Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. aktive oder unkontrollierte Infektion, unkontrollierter Diabetes), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten

• Eines der folgenden:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden hochwirksame Verhütungsmethoden an (wie unten definiert); während der Studienbehandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation muss von beiden Geschlechtern (weibliche Patienten und ihre männlichen Partner) eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden; Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht); Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments; im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde

  • Kombination aus Folgendem:

    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen
• Orale, implantierbare oder injizierbare hormonelle Kontrazeptiva werden für diese Studie nicht als wirksam erachtet
• Frauen im gebärfähigen Alter (geschlechtsreife Frauen), die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben oder die seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d negativer Schwangerschaftstest im Serum = < 14 Tage vor Beginn des Studienmedikaments
• Fruchtbare Männer, die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden; fruchtbare Männer müssen ein Kondom mit Spermizid verwenden; eine hochwirksame Empfängnisverhütung, wie oben definiert, muss von beiden Geschlechtern (männliche Patienten und ihre Partnerinnen) während der Studienbehandlung und für 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation angewendet werden und darf in diesem Zeitraum kein Kind zeugen; Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Protokoll einzuhalten
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde