膵神経内分泌腫瘍患者の治療における乳酸ドビチニブ

包含基準:

• 高～中程度に分化した PNET (低中等度) の組織学的診断;注: 病理レポートには、次のいずれかを記載する必要があります。 Ki67 が 20% - 30% の腫瘍を有する患者は、病理学者が腫瘍が高分化型から中分化型の神経内分泌腫瘍の外観を持っていると判断した場合に適格です。
• -疾患の進行に関する文書化された放射線学的証拠（測定可能または測定不能）= <登録の12か月前;注: 患者がマーカー病変への以前の放射線照射を受けたことがある場合、放射線照射以降の進行の証拠がなければなりません。 -固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）に従って、少なくとも1つの測定可能な病変
• 現在、治癒を目的とした手術、放射線、または集学的治療に適していない疾患
• コホート 2 のみ: VEGF 阻害剤による以前の治療 (例: スニチニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブまたはその他の専用 VEGF 阻害剤)
• -以前に投与された薬剤による有害事象から回復した（有害事象の共通用語基準[CTCAE] 4.0に従ってグレード1以下の毒性まで）;注: 化学療法誘発性脱毛症およびグレード 2 の神経障害は許容されます
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0または1
• -好中球の絶対数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• ヘモグロビン (Hgb) > 9 g/dL
• 血清総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）=<3.0 x ULN
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN
• 書面によるインフォームド コンセントを提供する
• -陰性の妊娠検査が行われた=登録の14日前まで、出産の可能性のある女性のみ
• -フォローアップのためにAcademic and Community Cancer Research United（ACCRU）登録機関に戻る意思がある（つまり、積極的な治療と観察を含む積極的な監視）
• -相関研究目的で必須の血液サンプルを喜んで提供する

除外基準:

• ベースラインでの脳転移（癌性髄膜炎を含む）の臨床的証拠（画像評価が必要な場合があります。 ただし、以前に中枢神経系 (CNS) 転移の治療 (手術 ± 放射線療法、放射線手術、またはガンマナイフ) を受けた被験者および次の基準の両方を満たす：a）無症候性であり、b）研究登録前の6か月以内にステロイドまたは酵素誘発性抗けいれん薬を必要としませんでした
• -以前の抗がん治験に参加した=登録前の30日未満、または抗がん治験薬の半減期の5倍未満のいずれか長い方（ドビチニブ中のソマトスタチンアナログ[SSTa]による治療は、患者の腫瘍が進行している場合に許可されますドビチニブ治療開始前の治療）
• コホート 1 のみ: VEGF 阻害剤による前治療 (例: スニチニブ、ベバシズマブ、ソラフェニブまたはその他の専用 VEGF 阻害剤)
• -肝指向療法（肝動脈化学塞栓術[HACE]、肝動脈塞栓術[HAE]、選択的内部放射線療法[SIRT]）またはペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）=治験薬の初回投与から56日未満
• -別の原発性悪性腫瘍= <研究治療を開始する前の3年、適切に治療された基底細胞癌、扁平上皮癌または他の非黒色腫性皮膚癌、または子宮頸部の上皮内癌を除く
• 抗がん標的低分子療法の最後の投与を受けた（例： -スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス) =< 研究登録の14日前、またはそのような治療の副作用から回復していない
• -抗がんモノクローナル抗体、免疫療法、ホルモン療法、または化学療法（ニトロソウレアとマイトマイシンCを除く）の最後の投与を受けた = <研究登録の28日前、またはそのような治療の副作用から回復していない人
• -ニトロソ尿素またはマイトマイシン-Cの最後の投与を受けた= <研究登録の42日前、またはそのような治療の副作用から回復していない人
• -放射線療法（外部ビームまたはCyber​​Knife）=治験薬開始の28日前、または局所放射線療法の場合は治験登録の14日前（例：鎮痛目的または骨折のリスクがある溶解性病変の場合）、または放射線治療の毒性から回復していない
• 大手術を受けた（例えば、 -胸腔内、腹腔内または骨盤内）、開放生検または重大な外傷性損傷 = < 研究登録の 28 日前、または軽微な処置、経皮的生検または血管アクセス装置の配置 = < 研究登録の 7 日前、またはそのような処置または傷害の副作用から回復していない
• -肺塞栓症（PE）の病歴、または未治療の深部静脈血栓症（DVT）= <180日

• -次のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重要な心疾患：

  • -制御されていない重篤な心室性不整脈の病歴または存在
  • 臨床的に重要な安静時徐脈

  • -進行中の不整脈、心房細動、または補正QTc間隔の> 480ミリ秒への延長

    • * 2 次元 (2-D) 心エコー図 (ECHO) で評価された左心室駆出率 (LVEF) < 50% または正常の下限 (いずれか高い方)、または 2-D マルチゲート収集スキャン (MUGA) <正常値の45%以下（いずれか高い方）

  • -次のいずれか =< 治験薬開始の180日前：心筋梗塞（MI）、重度/不安定狭心症、冠動脈バイパス移植（CABG）、うっ血性心不全（CHF）、脳血管障害（CVA）、一過性脳虚血発作（ティア)
  • -収縮期血圧（SBP）> = 160 mm Hgおよび/または拡張期（D）BP > = 100 mm Hgによって定義される制御されていない高血圧、降圧薬の有無にかかわらず; -降圧薬の開始または調整は、研究への参加前に許可されています
• -ドビチニブの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の障害（例： 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または胃または小腸の切除)
• -登録前28日以内の腹部瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴

• -登録前28日以内に胃腸出血のリスクを高める可能性のある臨床的に重大な胃腸異常はありません。

  • 活動性消化性潰瘍
  • -出血歴のある既知の管腔内転移病変
  • -アクティブな炎症性腸疾患（例： 潰瘍性大腸炎、クローン病)、または穿孔のリスクが高い他の胃腸の状態
• -登録から8週間以内に、活動的な出血、出血素因、または喀血の証拠がない（≧小さじ1/2の赤血球）
• 免疫不全患者およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性であることが判明しており、現在抗レトロウイルス療法を受けている患者（HIV検査は不要）;注: HIV 陽性であることが知られているが、免疫不全状態 (分化クラスター [CD]4 > 200、ウイルス量検出不能、抗レトロウイルス療法) の臨床的証拠がない患者は、この試験に適格です。
• -現在、プラスグレルまたはクロピドグレルの抗血小板療法を受けているか、ワルファリンの治療用量による全量の抗凝固療法を受けています。注: ラインの開存性のために、低用量のワルファリン (例えば、=< 2 mg/日) による治療が許可されます。また、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、抗凝集剤（例、エプチフィバチド、エポプロステノール、ジピリダモール）、または局所的に許容される低用量のアセチルサリチル酸（1 日最大 100 mg）は、慎重にドビチニブと同時に投与することができます。
• その他の同時重篤および/または制御不能な併発病状 (例: 許容できない安全上のリスクを引き起こしたり、プロトコルの遵守を危うくしたりする可能性のある、活動的または制御されていない感染、制御されていない糖尿病)

• 次のいずれか:

  • 妊娠中の女性
  • 看護婦
  • 適切な避妊法を採用したくない出産の可能性のある男性または女性
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠とは、受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）検査で陽性と確認されたもの

• 非常に効果的な避妊法（以下に定義）を使用していない限り、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義される、出産の可能性のある女性。治験治療中および治験薬の最終投与後 30 日間、両性（女性患者とその男性パートナー）が非常に効果的な避妊薬を使用する必要があります。非常に効果的な避妊法には次のものがあります。

  • 完全な禁酒（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合）;定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮;卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ

  • 以下の組み合わせ:

    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）
• 経口、埋め込み型、または注射型のホルモン避妊薬は、この研究では有効とは見なされません
• 妊娠可能な女性 (性的に成熟した女性) で、子宮摘出術を受けていないか、少なくとも 12 か月連続で自然に閉経していない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった) 場合は、 -血清妊娠検査が陰性=治験薬開始の14日前未満
• 避妊を望まない肥沃な男性;肥沃な男性は、殺精子剤を含むコンドームを使用する必要があります。 -上記で定義された非常に効果的な避妊法は、研究治療中および研究薬の最後の投与後90日間、両方の性別（男性患者とその女性パートナー）によって使用されなければならず、この期間中に子供を産むべきではありません。精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります
• プロトコルを遵守したくない、または遵守できない
• -併存する全身性疾患または他の重度の併発疾患であり、調査官の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にするか、処方されたレジメンの安全性と毒性の適切な評価を著しく妨げます
• 現在、原発性新生物の治療と見なされる他の治験薬を受け取っている