Dovitinib Lactate dans le traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique d'un PNET bien à modérément différencié (grade intermédiaire bas) ; REMARQUE : le rapport de pathologie doit indiquer l'un des éléments suivants : TNE de bas grade, de grade intermédiaire, modérément ou bien différenciée, TNE pancréatique (ou carcinome neuroendocrinien du pancréas) ; les patients qui ont des tumeurs avec un Ki67 de 20 % à 30 % sont éligibles si le pathologiste détermine que la tumeur a l'apparence d'une tumeur neuroendocrine bien à modérément différenciée
• Preuve radiologique documentée de la progression de la maladie (mesurable ou non mesurable) = < 12 mois avant l'inscription ; REMARQUE : si le patient a déjà subi une radiothérapie de la ou des lésions marqueurs, il doit y avoir des signes de progression depuis la radiothérapie ; au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
• Maladie qui ne se prête actuellement pas à la chirurgie, à la radiothérapie ou à une thérapie à modalités combinées à visée curative
• COHORTE 2 UNIQUEMENT : Traitement antérieur avec un inhibiteur du VEGF (par ex. sunitinib, bevacizumab, sorafenib ou autre inhibiteur dédié du VEGF)
• Récupéré d'événements indésirables (jusqu'à une toxicité de grade 1 ou moins selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] 4.0) dus à des agents administrés précédemment ; REMARQUE : l'alopécie induite par la chimiothérapie et la neuropathie de grade 2 sont acceptables
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hb) > 9 g/dL
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN
• Fournir un consentement écrit éclairé
• Test de grossesse négatif effectué = < 14 jours avant l'inscription, pour les femmes en âge de procréer uniquement
• Disposé à retourner dans un établissement d'inscription de l'Académie et de la communauté de recherche sur le cancer (ACCRU) pour un suivi (c'est-à-dire une surveillance active, qui comprend un traitement et une observation actifs)
• Disposé à fournir des échantillons de sang obligatoires à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Preuve clinique de métastases cérébrales (y compris la méningite carcinomateuse) au départ (peut nécessiter une évaluation par imagerie, par ex. tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM], pour certaines populations de patients), à l'exception des sujets qui ont déjà traité des métastases du système nerveux central (SNC) (chirurgie ± radiothérapie, radiochirurgie ou couteau gamma) et qui répondent aux deux critères suivants : a) sont asymptomatiques et b) n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants inducteurs d'enzymes dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude
• Participation à une étude anticancéreuse antérieure = < 30 jours avant l'inscription, ou = < 5 demi-vies du produit anticancéreux expérimental, selon la plus longue des deux (le traitement par un analogue de la somatostatine [SSTa] sous dovitinib est autorisé à condition que la tumeur du patient ait progressé sur traitement avant de commencer le traitement par le dovitinib)
• COHORTE 1 UNIQUEMENT : Traitement antérieur avec un inhibiteur du VEGF (par ex. sunitinib, bevacizumab, sorafenib ou autre inhibiteur dédié du VEGF)
• Thérapie dirigée vers le foie (chimioembolisation de l'artère hépatique [OCHA], embolisation de l'artère hépatique [AOH], radiothérapie interne sélective [SIRT]) ou radiothérapie par récepteur peptidique (PRRT) = < 56 jours de la première dose du médicament à l'étude
• Autre tumeur maligne primaire = < 3 ans avant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome épidermoïde ou d'un autre cancer de la peau non mélanomateux, ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
• A reçu la dernière administration d'une thérapie à petites molécules anticancéreuses ciblées (par ex. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, évérolimus, temsirolimus, ridaforolimus) = < 14 jours avant l'inscription à l'étude ou n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• A reçu la dernière administration d'un anticorps monoclonal anticancéreux, d'une immunothérapie, d'une hormonothérapie ou d'une chimiothérapie (à l'exception des nitrosourées et de la mitomycine-C) = < 28 jours avant l'inscription à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle thérapie
• A reçu la dernière administration de nitrosourée ou de mitomycine-C = < 42 jours avant l'inscription à l'étude, ou qui ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie
• Radiothérapie (faisceau externe ou CyberKnife) =< 28 jours avant le début du médicament à l'étude, ou =< 14 jours avant l'inscription à l'étude dans le cas d'une radiothérapie localisée (par exemple à des fins analgésiques ou pour des lésions lytiques à risque de fracture), ou qui ont non récupéré des toxicités de la radiothérapie
• subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne), biopsie ouverte ou lésion traumatique importante = < 28 jours avant l'inscription à l'étude, ou a subi des interventions mineures, des biopsies percutanées ou la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire = < 7 jours avant l'inscription à l'étude, ou n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure ou blessure
• Antécédents d'embolie pulmonaire (EP) ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée = < 180 jours

• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires graves non contrôlées
  • Bradycardie au repos cliniquement significative

  • Dysrythmies cardiaques en cours, fibrillation auriculaire ou allongement de l'intervalle QTc corrigé à > 480 msec

    • * Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) évaluée par échocardiogramme bidimensionnel (2-D) (ECHO) < 50 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée), ou balayage d'acquisition multiple 2-D (MUGA) < 45 % ou limite inférieure de la normale (selon la valeur la plus élevée)

  • L'un des éléments suivants = < 180 jours avant le début du médicament à l'étude : infarctus du myocarde (IM), angor sévère/instable, pontage aortocoronarien (PAC), insuffisance cardiaque congestive (ICC), accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire ( AIT)
  • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) >= 160 mm Hg et/ou une PA diastolique >= 100 mm Hg, avec ou sans médicament(s) antihypertenseur(s) ; l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du dovitinib (par ex. maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection gastrique ou de l'intestin grêle)
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant l'enregistrement

• Aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative susceptible d'augmenter le risque de saignement gastro-intestinal dans les 28 jours précédant l'enregistrement, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Ulcère peptique actif
  • Lésion(s) métastatique(s) endoluminale(s) connue(s) avec antécédent de saignement
  • Maladie intestinale inflammatoire active (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
• Aucun signe de saignement actif, de diathèse hémorragique ou d'hémoptysie (>= ½ cuillère à café de sang rouge) dans les 8 semaines suivant l'enregistrement
• Patients immunodéprimés et patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et recevant actuellement un traitement antirétroviral (test de dépistage du VIH non requis) ; REMARQUE : les patients connus pour être séropositifs pour le VIH, mais sans preuve clinique d'un état immunodéprimé (cluster de différenciation [CD]4 > 200, charge virale indétectable, sous traitement antirétroviral), sont éligibles pour cet essai
• recevant actuellement un traitement antiplaquettaire de prasugrel ou de clopidogrel, ou un traitement anticoagulant à dose complète avec des doses thérapeutiques de warfarine ; Remarque : traitement avec de faibles doses de warfarine (par exemple, =< 2 mg/jour) pour la perméabilité de la ligne autorisée ; de même, les héparines de bas poids moléculaire, le fondaparinux, les antiagrégants (p. ex. eptifibatide, époprosténol, dipyridamole) ou de faibles doses d'acide acétylsalicylique acceptées localement (jusqu'à 100 mg par jour) peuvent être administrés en même temps que le dovitinib avec prudence.
• Autres conditions médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par ex. infection active ou non contrôlée, diabète non contrôlé) pouvant entraîner des risques inacceptables pour la sécurité ou compromettre le respect du protocole

• L'un des éléments suivants :

  • Femmes enceintes
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

• Les femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces (définies ci-dessous) ; une contraception hautement efficace doit être utilisée par les deux sexes (patientes et leurs partenaires masculins) pendant le traitement de l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet) ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi

  • Combinaison des éléments suivants :

    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide
• Les contraceptifs hormonaux oraux, implantables ou injectables ne sont pas considérés comme efficaces pour cette étude
• Les femmes en âge de procréer (femmes sexuellement matures) qui n'ont pas subi d'hystérectomie ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont eu leurs règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents), doivent avoir un test de grossesse sérique négatif = < 14 jours avant le début du médicament à l'étude
• Hommes fertiles ne souhaitant pas utiliser de contraception ; les hommes fertiles doivent utiliser un préservatif avec spermicide; une contraception hautement efficace, telle que définie ci-dessus, doit être utilisée par les deux sexes (patients masculins et leurs partenaires féminines) pendant le traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et ne doit pas engendrer d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits
• Recevant actuellement tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire