Dovitinib-laktat ved behandling av pasienter med nevroendokrine svulster i bukspyttkjertelen

Inklusjonskriterier:

• Histologisk diagnose av en godt til moderat differensiert PNET (lav-middels karakter); MERK: patologirapport bør angi ett av følgende: lavgradig, middels grad, moderat eller godt differensiert NET, pankreas NET (eller nevroendokrint karsinom i bukspyttkjertelen); Pasienter som har svulster med en Ki67 på 20 % - 30 % er kvalifisert dersom patologen fastslår at svulsten ser ut som en godt til moderat differensiert nevroendokrin svulst
• Dokumentert radiologisk bevis for sykdomsprogresjon (målbar eller ikke-målbar) =< 12 måneder før påmelding; MERK: hvis pasienten har hatt tidligere stråling til markørlesjonen(e), må det være tegn på progresjon siden strålingen; minst én målbar lesjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST)
• Sykdom som foreløpig ikke er mottakelig for kirurgi, stråling eller kombinert modalitetsterapi med kurativ hensikt
• KUN KOHORT 2: Tidligere behandling med en VEGF-hemmer (f.eks. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller annen dedikert VEGF-hemmer)
• Gjenopprettet fra bivirkninger (til grad 1 eller mindre toksisitet i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) på grunn av midler administrert tidligere; MERK: kjemoterapi-indusert alopecia og grad 2 nevropati er akseptable
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dL
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN
• Gi informert skriftlig samtykke
• Negativ graviditetstest utført =< 14 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder
• Villig til å returnere til en Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) registrerende institusjon for oppfølging (dvs. aktiv overvåking, som inkluderer aktiv behandling og observasjon)
• Villig til å gi obligatoriske blodprøver for korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk bevis for hjernemetastaser (inkludert karsinomatøs meningitt) ved baseline (kan kreve bildevurdering, f.eks. computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI], for visse pasientpopulasjoner), med unntak av de personer som tidligere har behandlet metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (kirurgi ± strålebehandling, radiokirurgi eller gammakniv) og som oppfyller begge følgende kriterier: a) er asymptomatiske og b) har ikke hatt behov for steroider eller enzyminduserende antikonvulsiva innen 6 måneder før studiestart
• Deltok i en tidligere undersøkelsesstudie mot kreft =< 30 dager før innrullering, eller =< 5 halveringstider for undersøkelsesproduktet mot kreft, avhengig av hva som er lengst (behandling med somatostatinanalog [SSTa] under behandling med dovitinib er tillatt forutsatt at pasientens svulst har progrediert på behandling før oppstart av dovitinib-behandling)
• KUN KOHORT 1: Tidligere behandling med en VEGF-hemmer (f.eks. sunitinib, bevacizumab, sorafenib eller annen dedikert VEGF-hemmer)
• Leverrettet terapi (leverarteriekjemoembolisering [HACE], hepatisk arterieembolisering [HAE], selektiv intern strålebehandling [SIRT]) eller peptidreseptorradionuklidterapi (PRRT) =< 56 dager etter første dose av studiemedikamentet
• En annen primær malignitet =< 3 år før start av studiebehandling, med unntak av tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller annen ikke-melanomatøs hudkreft, eller in-situ karsinom i livmorhalsen
• Mottok den siste administreringen av en kreftmålrettet småmolekylterapi (f.eks. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dager før studieregistrering eller har ikke kommet seg etter bivirkningene av slik terapi
• Fikk siste administrering av monoklonalt antistoff mot kreft, immunterapi, hormonbehandling eller kjemoterapi (unntatt nitrosoureas og mitomycin-C) =< 28 dager før studieregistrering eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik terapi
• Fikk siste administrering av nitrosourea eller mitomycin-C =< 42 dager før studieregistrering, eller som ikke har kommet seg etter bivirkningene av slik behandling
• Strålebehandling (ekstern stråle eller CyberKnife) =< 28 dager før oppstart av studiemedikamentet, eller =< 14 dager før studieregistrering ved lokalisert strålebehandling (f.eks. for smertestillende formål eller for lytiske lesjoner med risiko for brudd), eller som har ikke gjenopprettet fra stråleterapi toksisitet
• Gjennomgått større operasjoner (f. intrathorax, intraabdominal eller intrabekken), åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade =< 28 dager før studieregistrering, eller hadde mindre prosedyrer, perkutane biopsier eller plassering av vaskulær tilgangsanordning =< 7 dager før studieregistrering, eller ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre eller skade
• Anamnese med lungeemboli (PE), eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) =< 180 dager

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier
  • Klinisk signifikant hvilebradykardi

  • Pågående hjerterytmeforstyrrelser, atrieflimmer eller forlengelse av korrigert QTc-intervall til > 480 msek.

    • * Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) vurdert ved 2-dimensjonalt (2-D) ekkokardiogram (ECHO) < 50 % eller nedre normalgrense (avhengig av hva som er høyest), eller 2-D multiple gated acquisition scan (MUGA) < 45 % eller nedre normalgrense (den som er den høyeste)

  • Enhver av følgende =< 180 dager før oppstart av studiemedikamentet: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, koronar bypassgraft (CABG), kongestiv hjertesvikt (CHF), cerebrovaskulær ulykke (CVA), forbigående iskemisk angrep ( TIA)
  • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) >= 160 mm Hg og/eller diastolisk (D)BP >= 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv(e) medisin(er); initiering eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av dovitinib betydelig (f. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller reseksjon av mage eller tynntarm)
• Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforering eller intraabdominal abscess innen 28 dager før registrering

• Ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning innen 28 dager før registrering inkludert, men ikke begrenset til:

  • Aktivt magesår
  • Kjente endoluminale metastatiske lesjoner med blødningshistorie
  • Aktiv inflammatorisk tarmsykdom (f. ulcerøs kolitt, Crohns sykdom), eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
• Ingen tegn på aktiv blødning, blødende diatese eller hemoptyse (>= ½ teskje rødt blod) innen 8 uker etter registrering
• Immunkompromitterte pasienter og pasienter kjent for å være positive med humant immunsviktvirus (HIV) og som for tiden mottar antiretroviral behandling (HIV-testing er ikke nødvendig); MERK: Pasienter som er kjent for å være HIV-positive, men uten klinisk bevis på en immunkompromittert tilstand (cluster of differentiation [CD]4 > 200, viral belastning uoppdagelig, på antiretroviral terapi), er kvalifisert for denne studien
• Får for tiden blodplatehemmende behandling med prasugrel eller klopidogrel, eller full dose antikoagulasjonsbehandling med terapeutiske doser warfarin; Merk: behandling med lave doser warfarin (f.eks. =< 2 mg/dag) for linjen åpenhet tillatt; også lavmolekylære hepariner, fondaparinux, antiaggregeringsmidler (f.eks. eptifibatid, epoprostenol, dipyridamol) eller lokalt aksepterte lave doser acetylsalisylsyre (opptil 100 mg daglig) kan administreres samtidig med dovitinib med forsiktighet
• Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander (f. aktiv eller ukontrollert infeksjon, ukontrollert diabetes) som kan forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer eller kompromittere overholdelse av protokollen

• Noen av følgende:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder (definert nedenfor); svært effektiv prevensjon må brukes av begge kjønn (kvinnelige pasienter og deres mannlige partnere) under studiebehandling og i 30 dager etter siste dose med studiemedisin; svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget); periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling; ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering

  • Kombinasjon av følgende:

    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille
• Orale, implanterbare eller injiserbare hormonprevensjonsmidler anses ikke som effektive for denne studien
• Kvinner i fertil alder (kjønnsmodne kvinner) som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder (dvs. som har hatt mens i løpet av de foregående 12 påfølgende månedene), må ha en negativ serumgraviditetstest =< 14 dager før start av studiemedisin
• Fertile menn som ikke er villige til å bruke prevensjon; fertile menn må bruke kondom med sæddrepende middel; svært effektiv prevensjon, som definert ovenfor, må brukes av begge kjønn (mannlige pasienter og deres kvinnelige partnere) under studiebehandling og i 90 dager etter siste dose med studiemedisin og bør ikke ha barn i denne perioden; Det kreves at kondom brukes også av vasektomiserte menn
• Uvillig eller ute av stand til å overholde protokollen
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet til de foreskrevne regimene
• Mottar for øyeblikket ethvert annet undersøkelsesmiddel som vil bli vurdert som en behandling for den primære neoplasmen