Dovitinib laktát v léčbě pacientů s neuroendokrinními nádory pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Histologická diagnostika dobře až středně diferencované PNET (nízký-střední stupeň); POZNÁMKA: Zpráva o patologii by měla uvádět jedno z následujících: nízký stupeň, střední stupeň, středně nebo dobře diferencovaný NET, pankreatický NET (nebo neuroendokrinní karcinom pankreatu); pacienti, kteří mají nádory s Ki67 20–30 %, jsou způsobilí, pokud patolog určí, že nádor má vzhled dobře až středně diferencovaného neuroendokrinního nádoru
• Dokumentovaný radiologický důkaz progrese onemocnění (měřitelné nebo neměřitelné) = < 12 měsíců před zařazením; POZNÁMKA: Pokud pacient již dříve podstoupil ozařování markerové léze (lézí), musí existovat důkaz o progresi od ozařování; alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST)
• Onemocnění, které v současné době nelze podstoupit chirurgický zákrok, ozařování nebo kombinovanou modalitní terapii s léčebným záměrem
• POUZE KOHORA 2: Předchozí léčba inhibitorem VEGF (např. sunitinib, bevacizumab, sorafenib nebo jiný specializovaný inhibitor VEGF)
• Zotavení z nežádoucích příhod (do stupně toxicity 1 nebo nižšího podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody [CTCAE] 4.0) v důsledku dříve podávaných látek; POZNÁMKA: alopecie vyvolaná chemoterapií a neuropatie 2. stupně jsou přijatelné
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobin (Hgb) > 9 g/dl
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 3,0 x ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN
• Poskytněte informovaný písemný souhlas
• Negativní těhotenský test proveden =< 14 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Ochota vrátit se do registrační instituce Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) za účelem sledování (tj. aktivního sledování, které zahrnuje aktivní léčbu a pozorování)
• Ochota poskytnout povinné vzorky krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Klinické důkazy pro metastázy v mozku (včetně karcinomatózní meningitidy) na začátku (může vyžadovat vyšetření zobrazením, např. počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI], pro určitou populaci pacientů, s výjimkou těch subjektů, které dříve léčily metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (chirurgie ± radioterapie, radiochirurgie nebo gama nůž) a kteří splňují obě následující kritéria: a) jsou asymptomatičtí a b) během 6 měsíců před vstupem do studie neměli potřebu steroidů nebo antikonvulziv indukujících enzymy
• Účast v předchozí protinádorové výzkumné studii =< 30 dní před zařazením nebo =< 5 poločasů hodnoceného protinádorového přípravku, podle toho, co je delší (léčba analogem somatostatinu [SSTa] při léčbě dovitinibem je povolena za předpokladu, že pacientův nádor progredoval na terapie před zahájením léčby dovitinibem)
• POUZE KOHORA 1: Předchozí léčba inhibitorem VEGF (např. sunitinib, bevacizumab, sorafenib nebo jiný specializovaný inhibitor VEGF)
• Terapie zaměřená na játra (chemoembolizace jaterní arterie [HACE], embolizace jaterní arterie [HAE], selektivní interní radiační terapie [SIRT]) nebo radionuklidová terapie peptidových receptorů (PRRT) =< 56 dnů po první dávce studovaného léku
• Další primární malignita =< 3 roky před zahájením studijní léčby, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu nebo jiného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo in situ karcinomu děložního čípku
• Dostali poslední podání protirakovinné cílené terapie malými molekulami (např. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dní před registrací do studie nebo se neuzdravili z nežádoucích účinků takové léčby
• Dostali poslední podání protinádorové monoklonální protilátky, imunoterapii, hormonální terapii nebo chemoterapii (kromě nitrosomočovin a mitomycinu-C) =< 28 dní před registrací do studie nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie
• Dostali poslední podání nitrosomočoviny nebo mitomycinu-C =< 42 dnů před registrací do studie nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové léčby
• Radioterapie (externí paprsek nebo CyberKnife) =< 28 dní před zahájením studie léku nebo =< 14 dní před registrací do studie v případě lokalizované radioterapie (např. pro analgetické účely nebo pro lytické léze s rizikem zlomeniny), nebo kteří mají se nezotavil z toxicity radioterapie
• Podstoupila velkou operaci (např. nitrohrudní, nitrobřišní nebo intrapánevní), otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění =< 28 dní před registrací do studie, nebo měl menší zákroky, perkutánní biopsie nebo umístění zařízení pro cévní přístup =< 7 dní před registrací do studie, nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu nebo zranění
• Plicní embolie (PE) nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze = < 180 dní

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významná srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných ventrikulárních arytmií
  • Klinicky významná klidová bradykardie

  • Pokračující srdeční dysrytmie, fibrilace síní nebo prodloužení korigovaného QTc intervalu na > 480 ms

    • * Ejekční frakce levé komory (LVEF) hodnocená pomocí 2-rozměrného (2-D) echokardiogramu (ECHO) < 50 % nebo dolní hranice normálu (podle toho, která je vyšší), nebo 2-D vícenásobného hradlového skenování (MUGA) < 45 % nebo spodní hranice normálu (podle toho, která je vyšší)

  • Cokoli z následujícího =< 180 dnů před zahájením studie léku: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární artérie (CABG), městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhoda (CVA), tranzitorní ischemická ataka ( TIA)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) >= 160 mm Hg a/nebo diastolickým (D)BP >= 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní; zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci dovitinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva)
• Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před registrací

• Žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení během 28 dnů před registrací, včetně, ale bez omezení na:

  • Aktivní peptický vřed
  • Známá endoluminální metastatická léze (léze) s anamnézou krvácení
  • Aktivní zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
• Žádné známky aktivního krvácení, krvácivé diatézy nebo hemoptýzy (>= ½ čajové lžičky červené krve) do 8 týdnů od registrace
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou terapii (testování na HIV není vyžadováno); POZNÁMKA: pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, o nichž je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu (shluk diferenciace [CD]4 > 200, virová zátěž nedetekovatelná, na antiretrovirové terapii)
• V současné době podstupují antiagregační léčbu prasugrelem nebo klopidogrelem nebo plnou dávku antikoagulační léčby s terapeutickými dávkami warfarinu; Poznámka: léčba nízkými dávkami warfarinu (např. =< 2 mg/den) pro průchodnost linie je povolena; také nízkomolekulární hepariny, fondaparinux, antiagregační látky (např. eptifibatid, epoprostenol, dipyridamol) nebo lokálně přijímané nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (až 100 mg denně) mohou být podávány současně s dovitinibem opatrně
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované souběžné zdravotní stavy (např. aktivní nebo nekontrolovaná infekce, nekontrolovaný diabetes), které by mohly způsobit nepřijatelná bezpečnostní rizika nebo ohrozit dodržování protokolu

• Kterákoli z následujících možností:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (definované níže); vysoce účinnou antikoncepci musí používat obě pohlaví (pacientky a jejich mužští partneři) během studijní léčby a po dobu 30 dnů po poslední dávce studované medikace; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu); periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny

  • Kombinace následujícího:

    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
• Perorální, implantabilní nebo injekční hormonální antikoncepce nejsou pro tuto studii považovány za účinné
• Ženy ve fertilním věku (sexuálně zralé ženy), které nepodstoupily hysterektomii nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. které měly menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících), musí mít negativní těhotenský test v séru =< 14 dní před zahájením studie
• Plodní muži nejsou ochotni používat antikoncepci; plodní muži musí používat kondom se spermicidem; vysoce účinnou antikoncepci, jak je definována výše, musí používat obě pohlaví (pacienti muži a jejich partnerky) během studijní léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studované medikace a v tomto období by neměli zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vazektomii
• Neochotný nebo neschopný dodržet protokol
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• V současné době dostává jakoukoli jinou zkoumanou látku, která by byla považována za léčbu primárního novotvaru