Dovitinib Lactate 治疗胰腺神经内分泌肿瘤患者

纳入标准：

• 良好至中度分化的 PNET（低中级）的组织学诊断；注：病理报告应说明以下情况之一：低级别、中级别、中度或高分化 NET、胰腺 NET（或胰腺神经内分泌癌）； Ki67 为 20 % - 30 % 的肿瘤患者如果病理学家确定肿瘤具有良好至中度分化的神经内分泌肿瘤的外观，则符合条件
• 记录的疾病进展的放射学证据（可测量或不可测量）=<入组前 12 个月；注意：如果患者之前曾接受过标记病变的放射治疗，则必须有自放射治疗后进展的证据；根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 至少有一个可测量的病灶
• 目前不适合手术、放疗或以治愈为目的的综合疗法的疾病
• 仅队列 2：之前使用 VEGF 抑制剂治疗（例如 舒尼替尼、贝伐珠单抗、索拉非尼或其他专用 VEGF 抑制剂）
• 由于先前服用药物而导致的不良事件（根据不良事件通用术语标准 [CTCAE] 4.0，达到 1 级或更低毒性）已恢复；注意：化疗引起的脱发和 2 级神经病变是可以接受的
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板 >= 100 x 10^9/L
• 血红蛋白 (Hgb) > 9 克/分升
• 血清总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3.0 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN
• 提供知情的书面同意
• 妊娠试验阴性 =< 注册前 14 天，仅适用于有生育能力的女性
• 愿意返回学术和社区癌症研究联合会 (ACCRU) 的招生机构进行随访（即主动监测，包括主动治疗和观察）
• 愿意为相关研究目的提供强制性血液样本

排除标准：

• 基线时脑转移（包括癌性脑膜炎）的临床证据（可能需要影像学评估，例如 计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]，对于某些患者群体），除了那些先前治疗过中枢神经系统 (CNS) 转移（手术±放疗、放射外科或伽玛刀）的受试者满足以下两个标准：a) 无症状和 b) 在进入研究前 6 个月内不需要类固醇或酶诱导抗惊厥药
• 参与先前的抗癌研究 =< 入组前 30 天，或 =< 抗癌研究产品的 5 个半衰期，以较长者为准（如果患者的肿瘤在开始多维替尼治疗之前的治疗）
• 仅队列 1：先前使用 VEGF 抑制剂治疗（例如 舒尼替尼、贝伐珠单抗、索拉非尼或其他专用 VEGF 抑制剂）
• 肝脏定向治疗（肝动脉化疗栓塞术 [HACE]、肝动脉栓塞术 [HAE]、选择性内放射治疗 [SIRT]）或肽受体放射性核素治疗 (PRRT) =< 研究药物首次给药 56 天
• 另一种原发性恶性肿瘤 =< 开始研究治疗前 3 年，但经充分治疗的基底细胞癌、鳞状细胞癌或其他非黑色素瘤性皮肤癌或子宫颈原位癌除外
• 最后一次接受抗癌靶向小分子治疗（例如 舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、依维莫司、替西罗莫司、ridaforolimus) =< 研究注册前 14 天或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 接受过最后一次抗癌单克隆抗体、免疫疗法、激素疗法或化学疗法（亚硝基脲类和丝裂霉素 C 除外）=< 研究注册前 28 天或尚未从此类疗法的副作用中恢复的人
• 在研究注册前接受最后一次亚硝基脲或丝裂霉素 C =< 42 天给药，或尚未从此类治疗的副作用中恢复
• 放疗（外照射或射波刀） =< 开始研究药物前 28 天，或 =< 研究注册前 14 天，如果是局部放疗（例如为了镇痛目的或有骨折风险的溶解性病变），或有未从放射治疗毒性中恢复
• 接受过大手术（例如 胸腔内、腹腔内或盆腔内），开放活检或重大创伤性损伤 =< 研究注册前 28 天，或进行过小手术、经皮活检或放置血管通路装置 =< 研究注册前 7 天，或尚未从此类手术或受伤的副作用中恢复过来
• 肺栓塞 (PE) 史或未经治疗的深静脉血栓 (DVT) =< 180 天

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 严重不受控制的室性心律失常的病史或存在
  • 有临床意义的静息心动过缓

  • 持续性心律失常、心房颤动或校正后的 QTc 间期延长至 > 480 毫秒

    • * 通过二维 (2-D) 超声心动图 (ECHO) 评估的左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或正常下限（以较高者为准），或二维多门控采集扫描 (MUGA) < 45% 或正常下限（以较高者为准）

  • 开始研究药物前 =< 180 天以下任何一项：心肌梗塞 (MI)、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、充血性心力衰竭 (CHF)、脑血管意外 (CVA)、短暂性脑缺血发作 ( TIA）
  • 由收缩压 (SBP) >= 160 mm Hg 和/或舒张压 (D)BP >= 100 mm Hg 定义的不受控制的高血压，有或没有抗高血压药物；在进入研究之前允许开始或调整抗高血压药物
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变多维替尼的吸收（例如 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或胃或小肠切除术）
• 注册前28天内有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史

• 注册前 28 天内没有可能增加胃肠道出血风险的具有临床意义的胃肠道异常，包括但不限于：

  • 活动性消化性溃疡
  • 有出血史的已知腔内转移性病灶
  • 活动性炎症性肠病（例如 溃疡性结肠炎、克罗恩氏病）或其他会增加穿孔风险的胃肠道疾病
• 注册后 8 周内没有活动性出血、出血素质或咯血（>= ½ 茶匙红血）的证据
• 免疫功能低下的患者和已知为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性且目前正在接受抗逆转录病毒治疗的患者（不需要进行 HIV 检测）；注意：已知为 HIV 阳性但没有免疫功能低下状态的临床证据（分化簇 [CD]4 > 200，病毒载量检测不到，接受抗逆转录病毒治疗）的患者有资格参加本试验
• 目前正在接受普拉格雷或氯吡格雷的抗血小板治疗，或使用治疗剂量的华法林进行全剂量抗凝治疗；注意：允许使用低剂量的华法林（例如，=< 2 mg/天）治疗导管通畅；此外，低分子肝素、磺达肝癸钠、抗凝剂（如依替巴肽、依前列醇、双嘧达莫）或当地接受的低剂量乙酰水杨酸（每天最多 100 毫克）可与多韦替尼同时使用，但需谨慎
• 其他并发的严重和/或不受控制的伴随医疗条件（例如 活动性或不受控制的感染、不受控制的糖尿病），可能导致不可接受的安全风险或损害对方案的依从性

• 以下任何一项：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实

• 有生育能力的妇女，定义为所有生理上能够怀孕的妇女，除非她们使用高效的避孕方法（定义见下文）；在研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 30 天内，两性（女性患者及其男性伴侣）都必须使用高效避孕措施；高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）；周期性禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术；如果仅进行卵巢切除术，仅当通过后续激素水平评估确认女性的生育状况时

  • 以下各项的组合：

    • 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    • 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂
• 口服、植入或注射激素避孕药被认为对本研究无效
• 未进行子宫切除术或至少连续 12 个月未自然绝经的育龄妇女（性成熟妇女）（即，在过去连续 12 个月中的任何时间有月经），必须进行阴性血清妊娠试验 =< 开始研究药物前 14 天
• 有生育能力的男性不愿采取避孕措施；有生育能力的男性必须使用带有杀精剂的避孕套；在研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 90 天内，两性（男性患者及其女性伴侣）都必须使用上文定义的高效避孕措施，并且不应在此期间生育孩子；输精管切除术的男性也需要使用避孕套
• 不愿意或不能遵守协议
• 并发全身性疾病或其他严重并发疾病，根据研究者的判断，这将使患者不适合参加本研究或严重干扰对规定方案的安全性和毒性的适当评估
• 目前正在接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物