Mleczan dovitinibu w leczeniu pacjentów z guzami neuroendokrynnymi trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histologiczne dobrze lub średnio zróżnicowanego PNET (stopień nisko-pośredni); UWAGA: w raporcie histopatologicznym należy stwierdzić jedno z następujących: NET niskiego, pośredniego stopnia, średnio lub wysokozróżnicowany, NET trzustki (lub rak neuroendokrynny trzustki); pacjenci z guzami z Ki67 20% - 30% kwalifikują się, jeśli patolog stwierdzi, że guz ma wygląd dobrze lub średnio zróżnicowanego guza neuroendokrynnego
• Udokumentowane dowody radiologiczne progresji choroby (mierzalne lub niemierzalne) =< 12 miesięcy przed włączeniem; UWAGA: jeśli pacjent był wcześniej napromieniowywany do zmiany znacznikowej (zmian), muszą istnieć dowody na progresję od czasu napromieniowania; co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Choroba, która obecnie nie jest podatna na operację, radioterapię lub terapię skojarzoną z zamiarem wyleczenia
• TYLKO KOHORT 2: Wcześniejsze leczenie inhibitorem VEGF (np. sunitynib, bewacyzumab, sorafenib lub inny dedykowany inhibitor VEGF)
• Wyzdrowienie po zdarzeniach niepożądanych (do stopnia toksyczności 1 lub niższej zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) spowodowane wcześniej podanymi czynnikami; UWAGA: łysienie wywołane chemioterapią i neuropatia stopnia 2 są dopuszczalne
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Płytki >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dl
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 14 dni przed rejestracją, tylko dla kobiet w wieku rozrodczym
• Chęć powrotu do instytucji rejestrującej Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) w celu obserwacji (tj. aktywnego monitorowania, które obejmuje aktywne leczenie i obserwację)
• Chęć dostarczenia obowiązkowych próbek krwi do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Dowody kliniczne przerzutów do mózgu (w tym raka opon mózgowo-rdzeniowych) na początku badania (mogą wymagać oceny obrazowej, np. tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI], w niektórych populacjach pacjentów), z wyjątkiem pacjentów, u których wcześniej leczono przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (operacja ± radioterapia, radiochirurgia lub gamma knife) i którzy spełniają oba poniższe kryteria: a) nie mają objawów i b) nie wymagali przyjmowania sterydów ani leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Uczestniczył we wcześniejszym badanym badaniu przeciwnowotworowym =< 30 dni przed włączeniem do badania lub =< 5 okresów półtrwania badanego produktu przeciwnowotworowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy (leczenie analogiem somatostatyny [SSTa] podczas stosowania dovitinibu jest dozwolone pod warunkiem progresji guza u pacjenta przed rozpoczęciem leczenia dovitinibem)
• TYLKO KOHORT 1: Wcześniejsze leczenie inhibitorem VEGF (np. sunitynib, bewacyzumab, sorafenib lub inny dedykowany inhibitor VEGF)
• Terapia ukierunkowana na wątrobę (chemoembolizacja tętnicy wątrobowej [HACE], embolizacja tętnicy wątrobowej [HAE], selektywna radioterapia wewnętrzna [SIRT]) lub terapia radionuklidem receptora peptydowego (PRRT) =< 56 dni od pierwszej dawki badanego leku
• Inny pierwotny nowotwór =< 3 lata przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego lub innego nieczerniakowego raka skóry lub raka in situ szyjki macicy
• Otrzymał ostatnią dawkę ukierunkowanej terapii drobnocząsteczkowej przeciwnowotworowej (np. sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, ewerolimus, temsyrolimus, ridaforolimus) =< 14 dni przed rejestracją do badania lub nie ustąpiły skutki uboczne takiej terapii
• Otrzymali ostatnią dawkę przeciwnowotworowego przeciwciała monoklonalnego, immunoterapię, terapię hormonalną lub chemioterapię (z wyjątkiem nitrozomocznika i mitomycyny-C) =< 28 dni przed rejestracją do badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Otrzymali ostatnie podanie nitrozomocznika lub mitomycyny-C =< 42 dni przed rejestracją do badania lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Radioterapia (wiązka zewnętrzna lub CyberKnife) =< 28 dni przed rozpoczęciem badania leku lub =< 14 dni przed rejestracją badania w przypadku miejscowej radioterapii (np. nie wyzdrowiał po toksyczności radioterapii
• Przeszedł poważną operację (np. w klatce piersiowej, w jamie brzusznej lub w obrębie miednicy), otwarta biopsja lub znaczny uraz =< 28 dni przed rejestracją do badania lub przeszli drobne zabiegi, biopsje przezskórne lub umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego =< 7 dni przed rejestracją do badania, lub nie wyzdrowiały ze skutków ubocznych takiej procedury lub urazu
• Historia zatorowości płucnej (PE) lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) =< 180 dni

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotne choroby serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu
  • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia

  • Trwające zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków lub wydłużenie skorygowanego odstępu QTc do > 480 ms

    • * Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą dwuwymiarowego (2-D) echokardiogramu (ECHO) < 50% lub dolna granica normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa) lub skan 2-D z wieloma bramkami (MUGA) < 45% lub niższa granica normy (w zależności od tego, która wartość jest wyższa)

  • Dowolne z poniższych =< 180 dni przed rozpoczęciem badania leku: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zastoinowa niewydolność serca (CHF), incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny ( TIA)
  • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 160 mm Hg i/lub rozkurczowe (D)BP >= 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez; rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie dowitynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego)
• Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rejestracją

• Brak istotnych klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 28 dni przed rejestracją, w tym między innymi:

  • Aktywny wrzód trawienny
  • Znane zmiany przerzutowe w świetle jelita z krwawieniem w wywiadzie
  • Aktywna choroba zapalna jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
• Brak oznak aktywnego krwawienia, skazy krwotocznej lub krwioplucia (>= ½ łyżeczki czerwonej krwi) w ciągu 8 tygodni od rejestracji
• Pacjenci z obniżoną odpornością oraz pacjenci, u których stwierdzono zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i obecnie otrzymujący leczenie przeciwretrowirusowe (badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane); UWAGA: pacjenci, u których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, ale bez klinicznych objawów obniżonej odporności (klaster różnicowania [CD]4 > 200, miano wirusa niewykrywalne, w trakcie terapii przeciwretrowirusowej) kwalifikują się do tego badania
• aktualnie otrzymujący leczenie przeciwpłytkowe prasugrelem lub klopidogrelem lub leczenie przeciwzakrzepowe pełną dawką z terapeutycznymi dawkami warfaryny; Uwaga: dozwolone jest leczenie małymi dawkami warfaryny (np. =< 2 mg/dobę) w celu uzyskania drożności linii; jednocześnie z dowitynibem można również podawać heparyny drobnocząsteczkowe, fondaparynuks, leki przeciwagregacyjne (np. eptyfibatyd, epoprostenol, dipirydamol) lub miejscowo akceptowane małe dawki kwasu acetylosalicylowego (do 100 mg na dobę) z zachowaniem ostrożności
• Inne współistniejące ciężkie i (lub) niekontrolowane współistniejące schorzenia (np. aktywna lub niekontrolowana infekcja, niekontrolowana cukrzyca), które mogą spowodować niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa lub zagrozić zgodności z protokołem

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji (zdefiniowane poniżej); obie płci muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (pacjentki i ich partnerzy) podczas leczenia badanego leku i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu); okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów

  • Połączenie następujących elementów:

    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
• Doustne, wszczepialne lub wstrzykiwane hormonalne środki antykoncepcyjne nie są uważane za skuteczne w tym badaniu
• Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety dojrzałe seksualnie), które nie przeszły histerektomii lub które nie były naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. ujemny wynik testu ciążowego z surowicy =< 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Płodni mężczyźni niechętni do stosowania antykoncepcji; płodne samce muszą używać prezerwatyw ze środkiem plemnikobójczym; wysoce skuteczna antykoncepcja, zgodnie z powyższą definicją, musi być stosowana przez obie płcie (pacjentów płci męskiej i ich partnerki) podczas leczenia badanego leku i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinna spłodzić dziecka w tym okresie; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii
• Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza czynią pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłócają właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia
• Otrzymuje obecnie jakikolwiek inny badany lek, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu