Dovitinib-lactaat bij de behandeling van patiënten met neuro-endocriene pancreastumoren

Inclusiecriteria:

• Histologische diagnose van een goed tot matig gedifferentieerde PNET (low-intermediate grade); OPMERKING: het pathologierapport moet een van de volgende zaken vermelden: laaggradig, gemiddeld, matig of goed gedifferentieerd NET, pancreas NET (of neuro-endocrien pancreascarcinoom); patiënten met tumoren met een Ki67 van 20 % - 30 % komen in aanmerking als de patholoog vaststelt dat de tumor het uiterlijk heeft van een goed tot matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumor
• Gedocumenteerd radiologisch bewijs voor ziekteprogressie (meetbaar of niet-meetbaar) =< 12 maanden voorafgaand aan inschrijving; OPMERKING: als de patiënt eerder is bestraald op de markerlaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling; ten minste één meetbare laesie volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)
• Ziekte die momenteel niet vatbaar is voor chirurgie, bestraling of gecombineerde modaliteitstherapie met curatieve bedoeling
• ALLEEN COHORT 2: Voorafgaande behandeling met een VEGF-remmer (bijv. sunitinib, bevacizumab, sorafenib of andere specifieke VEGF-remmer)
• Hersteld van bijwerkingen (tot graad 1 of minder toxiciteit volgens Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] 4.0) als gevolg van eerder toegediende middelen; OPMERKING: chemotherapie-geïnduceerde alopecia en graad 2 neuropathie zijn acceptabel
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobine (Hgb) > 9 g/dL
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
• Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN
• Geïnformeerde schriftelijke toestemming geven
• Negatieve zwangerschapstest gedaan =< 14 dagen voor registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• Bereid om terug te keren naar een instelling die zich inschrijft bij Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) voor follow-up (d.w.z. actieve monitoring, inclusief actieve behandeling en observatie)
• Bereid om verplichte bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch bewijs voor hersenmetastasen (waaronder carcinomateuze meningitis) bij baseline (beeldvormingsbeoordeling kan nodig zijn, bijv. computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI], voor bepaalde patiëntenpopulatie), met uitzondering van die personen die eerder behandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben (chirurgie ± radiotherapie, radiochirurgie of gammames) en die aan beide volgende criteria voldoen: a) asymptomatisch zijn en b) geen behoefte hebben gehad aan steroïden of enzyminducerende anticonvulsiva binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Deelgenomen aan een eerdere onderzoeksstudie tegen kanker =< 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, of =< 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct tegen kanker, afhankelijk van wat langer is (behandeling met somatostatine-analoog [SSTa] terwijl dovitinib wordt gebruikt, is toegestaan ​​op voorwaarde dat de tumor van de patiënt is gevorderd op therapie voorafgaand aan de start van de behandeling met dovitinib)
• ALLEEN COHORT 1: Voorafgaande behandeling met een VEGF-remmer (bijv. sunitinib, bevacizumab, sorafenib of andere specifieke VEGF-remmer)
• Levergerichte therapie (hepatic artery chemoembolization [HACE], hepatic artery embolization [HAE], selection internal radiotherapy [SIRT]) of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT) =< 56 dagen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Een andere primaire maligniteit =< 3 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom of andere niet-melanomateuze huidkanker, of in-situ carcinoom van de baarmoederhals
• Kreeg de laatste toediening van een op kanker gerichte therapie met kleine moleculen (bijv. sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dagen voorafgaand aan de studieregistratie of niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• De laatste toediening van een monoklonaal antilichaam tegen kanker, immunotherapie, hormonale therapie of chemotherapie (behalve nitrosourea en mitomycine-C) =< 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie hebben ontvangen of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• De laatste toediening van nitrosoureum of mitomycine-C =< 42 dagen voorafgaand aan de studieregistratie hebben ontvangen, of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke therapie
• Radiotherapie (externe straal of CyberKnife) =< 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of =< 14 dagen voorafgaand aan de studieregistratie in het geval van gelokaliseerde radiotherapie (bijv. niet hersteld van radiotherapie-toxiciteiten
• een grote operatie heeft ondergaan (bijv. intra-thoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken), open biopsie of significant traumatisch letsel =< 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, of kleine procedures, percutane biopsieën of plaatsing van een vasculair toegangsapparaat hebben ondergaan =< 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, of niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke procedure of verwonding
• Voorgeschiedenis van longembolie (PE), of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) =< 180 dagen

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
  • Klinisch significante bradycardie in rust

  • Aanhoudende hartritmestoornissen, atriumfibrilleren of verlenging van het gecorrigeerde QTc-interval tot > 480 msec

    • * Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) bepaald door 2-dimensionaal (2-D) echocardiogram (ECHO) < 50% of ondergrens van normaal (welke van de twee het hoogste is), of 2-D multiple gated acquisitiescan (MUGA) < 45% of ondergrens van normaal (wat het hoogste is)

  • Een van de volgende =< 180 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct (MI), ernstige/instabiele angina, coronaire bypass-transplantaat (CABG), congestief hartfalen (CHF), cerebrovasculair accident (CVA), voorbijgaande ischemische aanval ( TIA)
  • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) >= 160 mm Hg en/of diastolische (D)BP >= 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva; het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie
• Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van dovitinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de maag of dunne darm)
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie

• Geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die het risico op gastro-intestinale bloedingen kunnen verhogen binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Actieve maagzweer
  • Bekende endoluminale metastatische laesie(s) met een voorgeschiedenis van bloedingen
  • Actieve inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn), of andere gastro-intestinale aandoeningen met een verhoogd risico op perforatie
• Geen bewijs van actieve bloeding, bloedingsdiathese of bloedspuwing (>= ½ theelepel rood bloed) binnen 8 weken na registratie
• Immuungecompromitteerde patiënten en patiënten waarvan bekend is dat ze humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positief zijn en momenteel antiretrovirale therapie krijgen (hiv-test niet vereist); OPMERKING: patiënten waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, maar zonder klinisch bewijs van een immuungecompromitteerde toestand (cluster van differentiatie [CD]4 > 200, virale lading niet detecteerbaar, op antiretrovirale therapie), komen in aanmerking voor deze studie
• Momenteel antibloedplaatjestherapie van prasugrel of clopidogrel, of volledige dosis antistollingsbehandeling met therapeutische doses warfarine; Opmerking: behandeling met lage doses warfarine (bijv. =< 2 mg/dag) voor doorgankelijkheid van de lijn toegestaan; ook kunnen laagmoleculaire heparines, fondaparinux, antiaggregatiemiddelen (bijv. eptifibatide, epoprostenol, dipyridamol) of lokaal geaccepteerde lage doses acetylsalicylzuur (tot 100 mg per dag) gelijktijdig met dovitinib worden toegediend, met voorzichtigheid
• Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. actieve of ongecontroleerde infectie, ongecontroleerde diabetes) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen

• Een van de volgende:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (hieronder gedefinieerd); zeer effectieve anticonceptie moet worden gebruikt door beide geslachten (vrouwelijke patiënten en hun mannelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon); periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat ze de studiebehandeling ondergaan; in geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek

  • Combinatie van het volgende:

    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil
• Orale, implanteerbare of injecteerbare hormoonanticonceptiva worden niet als effectief beschouwd voor dit onderzoek
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (geslachtsrijpe vrouwen) die geen hysterectomie hebben ondergaan of die gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal zijn geweest (d.w.z. die in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment ongesteld zijn geweest), moeten een negatieve serumzwangerschapstest =< 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Vruchtbare mannen die geen anticonceptie willen gebruiken; vruchtbare mannen moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken; zeer effectieve anticonceptie, zoals hierboven gedefinieerd, moet worden gebruikt door beide geslachten (mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners) tijdens de studiebehandeling en gedurende 90 dagen na de laatste dosis studiemedicatie en mag in deze periode geen kind verwekken; een condoom is vereist om ook te worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan
• Het protocol niet willen of kunnen naleven
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige gelijktijdig optredende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren
• Momenteel ontvangt u een ander onderzoeksgeneesmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma