Dovitinibe Lactato no Tratamento de Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico de PNET bem a moderadamente diferenciado (grau intermediário baixo); NOTA: o relatório de patologia deve indicar um dos seguintes: TNE de baixo grau, grau intermediário, moderadamente ou bem diferenciado, TNE pancreático (ou carcinoma neuroendócrino do pâncreas); pacientes com tumores com Ki67 de 20% a 30% são elegíveis se o patologista determinar que o tumor tem a aparência de um tumor neuroendócrino bem a moderadamente diferenciado
• Evidência radiológica documentada para progressão da doença (mensurável ou não mensurável) = < 12 meses antes da inscrição; OBSERVAÇÃO: se o paciente já teve irradiação anterior para a(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a irradiação; pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• Doença que atualmente não é passível de cirurgia, radiação ou terapia de modalidade combinada com intenção curativa
• COORTE 2 APENAS: Tratamento prévio com um inibidor de VEGF (por exemplo, sunitinibe, bevacizumabe, sorafenibe ou outro inibidor de VEGF dedicado)
• Recuperado de eventos adversos (para grau 1 ou menos toxicidade de acordo com Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] 4.0) devido a agentes administrados anteriormente; NOTA: alopecia induzida por quimioterapia e neuropatia de grau 2 são aceitáveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) > 9 g/dL
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 x LSN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Teste de gravidez negativo feito =< 14 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Disposto a retornar a uma instituição de registro Academic and Community Cancer Research United (ACCRU) para acompanhamento (ou seja, monitoramento ativo, que inclui tratamento e observação ativos)
• Disposto a fornecer amostras de sangue obrigatórias para fins de pesquisa correlata

Critério de exclusão:

• Evidência clínica de metástases cerebrais (incluindo meningite carcinomatosa) no início do estudo (pode exigir avaliação por imagem, por ex. tomografia computadorizada [TC] ou imagem por ressonância magnética [MRI], para determinada população de pacientes), com exceção daqueles indivíduos que têm metástases do sistema nervoso central (SNC) previamente tratadas (cirurgia ± radioterapia, radiocirurgia ou faca gama) e que atendem a ambos os critérios a seguir: a) são assintomáticos e b) não tiveram necessidade de esteróides ou anticonvulsivantes indutores enzimáticos dentro de 6 meses antes da entrada no estudo
• Participou de um estudo investigacional anticâncer anterior =< 30 dias antes da inscrição, ou =< 5 meias-vidas do produto anticâncer experimental, o que for mais longo (tratamento com análogo da somatostatina [SSTa] durante o uso de dovitinibe é permitido desde que o tumor do paciente tenha progredido em terapêutica antes de iniciar o tratamento com dovitinib)
• COORTE 1 APENAS: Tratamento prévio com um inibidor de VEGF (por exemplo, sunitinibe, bevacizumabe, sorafenibe ou outro inibidor de VEGF dedicado)
• Terapia dirigida ao fígado (quimioembolização da artéria hepática [HACE], embolização da artéria hepática [HAE], terapia de radiação interna seletiva [SIRT]) ou terapia com radionuclídeo receptor de peptídeo (PRRT) = < 56 dias da primeira dose do medicamento do estudo
• Outra malignidade primária = < 3 anos antes do início do tratamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular ou outro câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo uterino
• Recebeu a última administração de uma terapia de moléculas pequenas direcionada ao câncer (por exemplo, sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus) =< 14 dias antes do registro no estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia
• Recebeu a última administração de um anticorpo monoclonal anticâncer, imunoterapia, terapia hormonal ou quimioterapia (exceto nitrosoureas e mitomicina-C) = < 28 dias antes do registro no estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Recebeu a última administração de nitrosourea ou mitomicina-C =< 42 dias antes do registro no estudo, ou que não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia
• Radioterapia (feixe externo ou CyberKnife) =< 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, ou =< 14 dias antes do registro no estudo no caso de radioterapia localizada (por exemplo, para fins analgésicos ou para lesões líticas com risco de fratura), ou que tenham não recuperado de toxicidades de radioterapia
• Submetida a cirurgia de grande porte (p. intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica), biópsia aberta ou lesão traumática significativa = < 28 dias antes do registro no estudo, ou procedimentos menores, biópsias percutâneas ou colocação de dispositivo de acesso vascular = < 7 dias antes do registro no estudo, ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento ou lesão
• História de embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada = < 180 dias

• Função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História ou presença de arritmias ventriculares graves não controladas
  • Bradicardia em repouso clinicamente significativa

  • Arritmias cardíacas contínuas, fibrilação atrial ou prolongamento do intervalo QTc corrigido para > 480 mseg

    • * Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) avaliada por ecocardiograma (ECO) bidimensional (2-D) < 50% ou limite inferior do normal (o que for maior), ou varredura de aquisição múltipla 2-D (MUGA) < 45% ou limite inferior do normal (o que for maior)

  • Qualquer um dos seguintes = < 180 dias antes de iniciar o medicamento do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório ( TIA)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 160 mm Hg e/ou PA diastólica (D) >= 100 mm Hg, com ou sem medicação(ões) anti-hipertensiva(s); o início ou o ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de dovitinibe (p. doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção gástrica ou do intestino delgado)
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 28 dias anteriores ao registro

• Nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa aumentar o risco de sangramento gastrointestinal dentro de 28 dias antes do registro, incluindo, entre outros:

  • úlcera péptica ativa
  • Lesão(ões) metastática(s) endoluminal(is) conhecida(s) com história de sangramento
  • Doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
• Nenhuma evidência de sangramento ativo, diátese hemorrágica ou hemoptise (>= ½ colher de chá de sangue vermelho) dentro de 8 semanas após o registro
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral (teste de HIV não necessário); NOTA: pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido (cluster de diferenciação [CD]4 > 200, carga viral indetectável, em terapia antirretroviral), são elegíveis para este estudo
• Atualmente recebendo terapia antiplaquetária de prasugrel ou clopidogrel, ou tratamento de anticoagulação de dose completa com doses terapêuticas de varfarina; Nota: tratamento com baixas doses de varfarina (por exemplo, =< 2 mg/dia) para permeabilidade da linha permitida; também, heparinas de baixo peso molecular, fondaparinux, agentes antiagregantes (por exemplo, eptifibatide, epoprostenol, dipiridamol) ou baixas doses localmente aceitas de ácido acetilsalicílico (até 100 mg por dia) podem ser administrados concomitantemente com dovitinibe com cautela
• Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, infecção ativa ou não controlada, diabetes não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer o cumprimento do protocolo

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo para gonadotrofina coriônica humana (hCG)

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes (definidos abaixo); contracepção altamente eficaz deve ser usada por ambos os sexos (pacientes do sexo feminino e seus parceiros masculinos) durante o tratamento do estudo e por 30 dias após a última dose da medicação do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito); abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento

  • Combinação do seguinte:

    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
• Contraceptivos hormonais orais, implantáveis ​​ou injetáveis ​​não são considerados eficazes para este estudo
• Mulheres com potencial para engravidar (mulheres sexualmente maduras) que não tenham sido submetidas a histerectomia ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tenham menstruado em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores), devem ter um teste de gravidez sérico negativo = < 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo
• Homens férteis não dispostos a usar métodos contraceptivos; homens férteis devem usar preservativo com espermicida; contracepção altamente eficaz, conforme definido acima, deve ser usada por ambos os sexos (pacientes do sexo masculino e suas parceiras) durante o tratamento do estudo e por 90 dias após a última dose da medicação do estudo e não deve ser pai de uma criança neste período; um preservativo é obrigatório para ser usado também por homens vasectomizados
• Não quer ou não pode cumprir o protocolo
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Atualmente recebendo qualquer outro agente em investigação que seria considerado como um tratamento para a neoplasia primária