Observationsförlängd prövning i myotonisk dystrofi typ 1 (OPTIMISTIC)

Bakgrund DM1 är en sällsynt, ärftlig, progressiv sjukdom såväl som en autosomal dominant multisystemisk störning. Det är den vanligaste formen av muskeldystrofi för vuxna, med en prevalens på cirka 10 per 100 000 drabbade. Med 733 miljoner människor i Europa uppskattar vi att 75 000 människor är DM1-patienter i Europa. Typiska symtom på sjukdomen inkluderar progressiv muskelsvaghet och utslitning från distalt till proximalt, ptos, svaghet i ansikts-, käk- och främre nackmuskler, myotoni, sömnighet under dagtid, trötthet och grå starr. Andra symtom på vuxen DM1 inkluderar hjärtledningsdefekter, såväl som endokrina, gastrointestinala och kognitiv dysfunktion. DM1 är en av de mest varierande mänskliga sjukdomarna, har komplexa, multisystemiska och progressivt förvärrade kliniska manifestationer och leder till allvarlig fysisk funktionsnedsättning, begränsat socialt deltagande och för tidig död.

Det finns ingen farmaceutisk behandling för kausal eller symtomatisk lindring av DM1 kärnsymtom (med undantag för Modafinil för överdriven sömnighet under dagtid). Målet med behandlingen är alltså att lindra funktionsnedsättningar, minska begränsningar och optimera delaktighet. Fysisk aktivitet har erkänts som en viktig faktor för hälsan i allmänhet. För patienter med en långsamt progressiv neuromuskulär sjukdom, såsom DM1, finns det ackumulerande bevis för att förskriva styrka och aerob träning med låg till måttlig intensitet samt en aktiv livsstil. Ändå drar nyare översikter slutsatsen att befintliga studier är begränsade i antal och kvalitet, och att det finns ett behov av sjukdomsspecifika, randomiserade, kontrollerade studier som undersöker effekten på livskvalitet.

MOTIVERING FÖR STUDIEN Det visades nyligen av en OPTIMISTISK forskarpartner att allvarlig trötthet, definierad som en poäng lika med eller högre än 35 på subskalan trötthet i Checklistan Individuell styrka (CIS-trötthet), rapporterades av cirka 70 % av patienterna med DM1. Dessa svårt trötta patienter hade mer problem med fysisk och social funktion samt med sin mentala och allmänna hälsa än liknande patienter utan svår trötthet. De hade också mer problem med koncentration och planering. Som sådan bör upplevd trötthet tydligt särskiljas från muskelsvaghet, vilket förmodligen är det vanligaste och mest karakteristiska symtomet på DM1 och även på bristande initiativförmåga (apati) som man vet förekommer ofta vid DM1.

I en longitudinell studie byggde vi en modell av bevarande faktorer för trötthet hos patienter med DM1. Det visade sig att brist på fysisk aktivitet, sömnstörningar och smärta alla bidrog till upplevd trötthet. Dessutom bidrog förlust av muskelstyrka och smärta till trötthet genom en lägre nivå av fysisk aktivitet. I slutändan bidrog både upplevd trötthet och fysisk aktivitet till graden av samhällsdeltagande. Brist på initiativ ökade tröttheten ytterligare men hade också en direkt negativ effekt på samhällsdeltagandet. För att förbättra samhällsdeltagandet bör man alltså teoretiskt kompensera för ett minskat initiativ, optimera fysisk aktivitet och lindra upplevd trötthet. För att lindra trötthet bör man ta upp de trötthetsupprätthållande faktorer som identifierats av modellen, t.ex. erfarenhet av smärta eller sömnstörningar.

Huvudmotivet för kombinationen av KBT och fysisk aktivitet är baserad på vår DM1-specifika modell. Den DM1-specifika modellen visar att fysisk aktivitet, upplevd trötthet och bristande initiativ är de huvudsakliga bestämningsfaktorerna för DM1:s hälsotillstånd. OPTIMISTIC är den första modellbaserade kliniska prövningen i DM1. Den utvärderar effekten, och upprätthållandet av effekterna, av KBT kombinerat med träningsträning för att minska kronisk trötthet hos patienter med DM1.

Viktigt är att interventionen också kommer att involvera vårdgivare där de är villiga att delta. De funktionsnedsättningar som är förknippade med DM1 belastar vårdpersonalen avsevärt och kan också leda till en negativ interaktion med patienten. Interventionen kommer att syfta till att stödja vårdgivare genom att installera realistiska förväntningar på vad som kan förväntas av patienten, lära vårdgivare hur man kan hjälpa patienter att förbli så självförsörjande som möjligt och även minska vårdgivarnas belastning genom att ta tid för sig själva. Om en DM1-patient inte har någon vårdgivare eller betydande annan, eller ingen vårdgivare eller betydande annan som är villig att delta i studien, kommer patienten inte att uteslutas från studien. Alla patienter kommer att tillfrågas om studieteamet kan kontakta dem för att informera dem för vidare forskning. Denna kontakt utgör inte samtycke.

** CMRI-delstudie på personer med DM1 Personer med DM1 löper hög risk att utveckla en hjärtkomplikation. Det är dock inte känt om den höga förekomsten av hjärtkomplikationer kan påverkas av en stillasittande livsstil. Med tanke på den höga risken för hjärtkomplikationer och möjligheten att bli mer fysiskt aktiv kan hjälpa dessa komplikationer, kommer University of Newcastle att genomföra en delstudie för att utföra Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMRI) på 40 kvalificerade deltagare vid baslinjen och i slutet av interventionsperioden för att skaffa bevis på vilken klinisk bedömning om användningen av träning som en säker klinisk terapi kan baseras.

Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMRI) använder en kombination av ofarliga radiofrekvensvågor (RF) och kraftfulla magneter för att få vätekärnor i hjärtcellsmolekylerna att vibrera och avge RF-energi. MRT-skannern upptäcker energiutsläppen och omvandlar dem till synliga bilder. När sjukdomar börjar sker förändringar i hjärtats vävnad. Eftersom även mindre förändringar i vävnaden påverkar hastigheten med vilken energi emitteras, kan många medicinska tillstånd upptäckas i mycket tidiga skeden. MRT görs för att utvärdera strukturen och funktionen hos hjärtat och blodkärlen. MRT kan ge information som inte kan erhållas med andra tester som t.ex. lungröntgen, EKG, ekokardiogram eller nukleära tester.

CMRI-undersökningarna kommer att utföras med kontraktsförstärkningen gadolinium, i 40 berättigade deltagare, 20 i varje grupp. Deltagarna kommer att genomgå:

1. cardiac cine imaging, för att utvärdera hjärtmorfologi
2. systolisk och diastolisk funktion och
3. hjärttaggning för att utvärdera väggrörelse och vridning.

MRT-säkerhet kommer att fastställas före baslinjen och slutet av interventionsskanningen. Detta inkluderar; bedömning av järnhaltigt material in vivo, klaustrofobi, onormal njurfunktion och graviditet. PI kommer att bedöma njurfunktionen från deltagarens medicinska anteckningar vid screening, vid behov kommer ett blodprov för U&E att begäras. Därutöver kommer kvinnliga deltagare att gå med på att ha ett uringraviditetstest.

För deltagare som har haft en baslinje-CMRI och drar sig ur studien före slutet av interventionsperioden, kommer de att uppmanas att ha en studiesluts-CMRI om perioden från deras första CMRI är längre än 3 månader.

Ingen ytterligare statistisk granskning krävs för CMRI-delstudien eftersom endast frekvenser och associationer kommer att bedömas.