Observasjonsforlenget forsøk i myotonisk dystrofi type 1 (OPTIMISTIC)

Bakgrunn DM1 er en sjelden, arvelig, progressiv sykdom så vel som en autosomal dominant multisystemisk lidelse. Det er den vanligste voksenformen for muskeldystrofi, med en prevalens på omtrent 10 per 100 000 berørte personer. Med 733 millioner mennesker i Europa anslår vi at 75 000 mennesker er DM1-pasienter i Europa. Typiske symptomer på sykdommen inkluderer progressiv muskelsvakhet og sløsing fra distal til proksimal, ptosis, svakhet i ansikts-, kjeve- og fremre nakkemuskler, myotoni, søvnighet på dagtid, tretthet og grå stær. Andre symptomer på voksen DM1 inkluderer hjerteledningsfeil, så vel som endokrine, gastrointestinale og kognitive dysfunksjoner. DM1 er en av de mest variable menneskelige sykdommene, har komplekse, multisystemiske og gradvis forverrede kliniske manifestasjoner og fører til alvorlig fysisk svekkelse, begrenset sosial deltakelse og for tidlig død.

Det finnes ingen farmasøytisk behandling for kausal eller symptomatisk lindring av DM1-kjernesymptomer (med unntak av Modafinil for overdreven søvnighet på dagtid). Målet med behandlingen er derfor å lindre funksjonsnedsettelser, redusere begrensninger og optimalisere deltakelsen. Fysisk aktivitet har blitt anerkjent som en viktig faktor for helse generelt. For pasienter med en sakte progredierende nevromuskulær sykdom, slik som DM1, er det akkumulerende bevis for å foreskrive lav til moderat intensitet styrke og aerob trening, og en aktiv livsstil. Likevel konkluderer nyere oversikter med at eksisterende studier er begrenset i antall og kvalitet, og at det er behov for sykdomsspesifikke, randomiserte, kontrollerte studier som undersøker effekten på livskvalitet.

RASIONALE FOR STUDIEN Det ble nylig demonstrert av en OPTIMISTISK forskningspartner at alvorlig tretthet, definert som en skåre lik eller høyere enn 35 på subskalaen fatigue av Checklist Individual Strength (CIS-fatigue), ble rapportert av rundt 70 % av pasientene. med DM1. Disse sterkt utmattede pasientene hadde flere problemer med fysisk og sosial funksjon samt med mental og generell helse enn tilsvarende pasienter uten alvorlig utmattelse. De hadde også større problemer med konsentrasjon og planlegging. Som sådan bør opplevd tretthet skilles klart fra muskelsvakhet, som sannsynligvis er det vanligste og mest karakteristiske symptomet på DM1 og også på mangel på initiativ (apati) som er kjent for å forekomme ofte ved DM1.

I en longitudinell studie bygde vi en modell av vedvarende faktorer for tretthet hos pasienter med DM1. Det så ut til at mangel på fysisk aktivitet, søvnforstyrrelser og smerter bidro til opplevd tretthet. I tillegg bidro tap av muskelstyrke og smerte til utmattelse gjennom et lavere nivå av fysisk aktivitet. Til syvende og sist bidro både opplevd tretthet og fysisk aktivitet til nivået av samfunnsdeltakelse. Mangel på initiativ økte trettheten ytterligere, men hadde også en direkte negativ effekt på samfunnsdeltakelsen. For å forbedre samfunnsdeltakelsen bør man altså teoretisk kompensere for redusert initiativ, optimalisere fysisk aktivitet og lindre opplevd tretthet. For å lindre utmattelse bør man ta for seg de utmattelsesvedlikeholdende faktorene identifisert av modellen, f.eks. opplevelse av smerte eller søvnforstyrrelser.

Hovedbegrunnelsen for kombinasjonen av CBT og fysisk aktivitet er basert på vår DM1-spesifikke modell. Den DM1-spesifikke modellen viser at fysisk aktivitet, opplevd tretthet og mangel på initiativ er hoveddeterminantene for DM1 helsestatus. OPTIMISTIC er den første modellbaserte kliniske studien i DM1. Den evaluerer effekten, og opprettholdelsen av effekter, av CBT kombinert med treningstrening på reduksjon av kronisk tretthet hos pasienter med DM1.

Det er viktig at intervensjonen også involverer omsorgspersoner der de er villige til å delta. Funksjonshemmingene knyttet til DM1 legger betydelig belastning på omsorgspersoner og kan også føre til en negativ interaksjon med pasienten. Intervensjonen vil ta sikte på å støtte omsorgspersoner ved å installere realistiske forventninger om hva som kan forventes av pasienten, lære omsorgspersoner hvordan de kan hjelpe pasienter til å holde seg så selvhjulpne som mulig og også redusere omsorgspersoners belastning ved å ta tid til seg selv. Hvis en DM1-pasient ikke har noen omsorgsperson eller betydelig annen, eller ingen omsorgsperson eller betydelig annen som er villig til å delta i studien, vil pasienten ikke bli ekskludert fra studien. Alle pasienter vil bli spurt om studieteamet kan henvende seg til dem for å informere dem for videre forskning. Denne kontakten utgjør ikke samtykke.

** CMRI-understudie i personer med DM1 Personer med DM1 har høy risiko for å utvikle en hjertekomplikasjon. Det er imidlertid ikke kjent om den høye forekomsten av hjertekomplikasjoner kan påvirkes av en stillesittende livsstil. Gitt den høye risikoen for hjertekomplikasjoner og muligheten for at å bli mer fysisk aktiv kan hjelpe disse komplikasjonene, vil University of Newcastle gjennomføre en delstudie for å utføre Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMRI) hos 40 kvalifiserte deltakere ved baseline og ved slutten av intervensjonsperioden for å skaffe bevis som kan baseres på klinisk vurdering om bruk av trening som en klinisk terapi som er trygg.

Cardiac Magnetic Resonance Imaging (CMRI) bruker en kombinasjon av ufarlige radiofrekvensbølger (RF) og kraftige magneter for å få hydrogenkjerner i hjertecellemolekylene til å vibrere og sende ut RF-energi. MR-skanneren oppdager energiutslippene og konverterer dem til synlige bilder. Når sykdommer begynner, skjer det endringer i hjertets vev. Fordi selv mindre endringer i vev påvirker hastigheten som energien avgis med, kan mange medisinske tilstander oppdages i de aller tidligste stadiene. MR er gjort for å evaluere strukturen og funksjonen til hjertet og blodårene. MR kan gi informasjon som ikke kan oppnås ved andre tester som røntgen av thorax, EKG, ekkokardiogram eller kjernefysiske tester.

CMRI-undersøkelsene vil bli utført med kontraktforsterkningen gadolinium, hos 40 kvalifiserte deltakere, 20 i hver gruppe. Deltakerne vil gjennomgå:

1. cardiac cine imaging, for å evaluere hjertemorfologi
2. systolisk og diastolisk funksjon og
3. hjertemerking for å evaluere veggbevegelse og vridning.

MR-sikkerhet vil bli etablert før baseline og slutten av intervensjonsskanning. Dette inkluderer; vurdere for in vivo jernholdig materiale, klaustrofobi, unormal nyrefunksjon og graviditet. PI vil vurdere nyrefunksjonen fra deltakerens medisinske notater ved screening, om nødvendig vil det bli bedt om blodprøver for U&E. I tillegg vil fruktbare kvinnelige deltakere samtykke til å få utført uringraviditetstest.

For deltakere som har hatt en baseline CMRI og trekker seg fra studien før slutten av intervensjonsperioden, vil bli invitert til å ha en slutten av studien CMRI hvis perioden fra deres første CMRI er lengre enn 3 måneder.

Ingen ytterligere statistisk gjennomgang er nødvendig for CMRI-delstudien, da kun frekvenser og assosiasjoner vil bli vurdert.