Dolutegravirinteraktioner med artemisininbaserade kombinationsterapier (DolACT)

Mer än 90 % av malaria förekommer i Afrika söder om Sahara (WHO 2008), regionen som bär 67 % av den globala HIV-bördan (WHO 2011). Med tanke på den omfattande överlappningen i geografisk spridning av dessa sjukdomar kan interaktioner mellan dem få djupgående konsekvenser för folkhälsan. Det finns betydande biologiska interaktioner mellan HIV och malaria. HIV är känt för att öka känsligheten för malariainfektion (Whitworth, Morgan et al. 2000), äventyra värdens förmåga att rensa malariaparasiter (kännetecknas av högre parasitdensiteter) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), öka risken för symtomatisk malaria och bidra till misslyckande av malariabehandling (Hewitt, Steketee et al. 2006). I områden med instabil överföring är malariadödligheten högre hos HIV-positiva individer. Dessutom är placentamalariainfektion hos HIV-positiva individer associerad med högre perinatal mortalitet, låg födelsevikt och HIV-överföring, och denna effekt dämpas inte i efterföljande graviditeter, i motsats till HIV-negativa individer. Omvänt har malariainfektion visat sig öka HIV-virusmängden (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), med potential för både accelererad HIV-sjukdomsprogression och ökad HIV-överföring (Abu-Raddad, Patnaik et al. al. 2006).

I september 2011 hade Uganda 1,4 miljoner människor som levde med hiv/aids; av dem med kliniskt avancerad sjukdom fick 54 % (313 117) ART (WHO). När länderna i södra Afrika utökar täckningen av ART, har de också intensifierat kampen mot Pf-malaria genom att öka täckningen av Insecticide Treated Nets och genom att anta användningen av artemisininbaserade kombinationsterapier (ACTs) som förstahandsbehandling av malaria ( USAID 2011). AL och AS-AQ är de mest använda regimerna i Afrika söder om Sahara för första linjens behandling för malaria (WHO 2008).

Som en följd av höga andelar av HIV-malaria-saminfektion och ökande tillgänglighet av både ACTs och ART i södra Afrika, kommer successivt fler co-infekterade personer att få båda klasserna av läkemedel. Farmakokinetiken, säkerheten och/eller effekten av ACTs som AL, AS-AQ och DHA-piperakin hos HIV-infekterade individer som är på ART är dock dåligt kända. Många effektstudier som genomförts som en del av läkemedelsutvecklingsprocessen för ACTs har antingen inte utvärderat hiv-statusen för studiedeltagare eller systematiskt uteslutit hiv-infekterade individer. Få studier har systematiskt utvärderat potentiella läkemedelsinteraktioner i en frisk volontärmiljö.

Studera design

Studie med öppen etikett, fast sekvens av friska frivilliga för att jämföra farmakokinetiska interaktioner mellan DTG och AL (Studie A; crossover-design) eller AS-AQ (Studie B; parallellgruppsdesign). Medan en cross-over-studiedesign skulle vara teoretiskt idealisk för att undersöka båda ACTs i kombination med DTG, desethylamodiaquine, har en aktiv metabolit av AQ en omfattande terminal t1/2 på cirka 10 dagar; Därför anses det inte vara möjligt att genomföra en cross-over-design för denna del av studien, eftersom uttvättningsperioden mellan de två faserna skulle överstiga två månader, vilket skulle riskera att försökspersonen försvinner. Under den tidsperioden kan dessutom interkurrenta sjukdomar och andra viktiga förändringar inträffa inom ett ämne, vilket leder till förändringar i behörigheten för studien. Därför planeras två studiedesigner som beskrivs i avsnittet Studiedesign.