Wechselwirkungen von Dolutegravir mit Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (DolACT)

Mehr als 90 % der Malaria tritt in Afrika südlich der Sahara auf (WHO 2008), der Region, die 67 % der weltweiten HIV-Belastung trägt (WHO 2011). Angesichts der großen Überschneidung in der geografischen Verbreitung dieser Krankheiten könnten Wechselwirkungen zwischen ihnen tiefgreifende Folgen für die öffentliche Gesundheit haben. Es bestehen signifikante biologische Wechselwirkungen zwischen HIV und Malaria. Es ist bekannt, dass HIV die Anfälligkeit für Malariainfektionen erhöht (Whitworth, Morgan et al. 2000), die Fähigkeit des Wirts beeinträchtigt, Malariaparasiten zu beseitigen (gekennzeichnet durch eine höhere Parasitendichte) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), das Risiko einer symptomatischen Malaria erhöht und zum Versagen der Malariabehandlung beitragen (Hewitt, Steketee et al. 2006). In Gebieten mit instabiler Übertragung ist die Malaria-Sterblichkeit bei HIV-positiven Personen höher. Darüber hinaus ist eine plazentare Malariainfektion bei HIV-positiven Personen mit einer höheren perinatalen Sterblichkeit, einem niedrigen Geburtsgewicht und einer HIV-Übertragung verbunden, und dieser Effekt wird im Gegensatz zu HIV-negativen Personen in nachfolgenden Schwangerschaften nicht abgeschwächt. Umgekehrt hat sich gezeigt, dass eine Malariainfektion die HIV-Viruslast erhöht (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), mit dem Potenzial sowohl für ein beschleunigtes Fortschreiten der HIV-Erkrankung als auch für eine erhöhte HIV-Übertragung (Abu-Raddad, Patnaik et al Al. 2006).

Im September 2011 lebten in Uganda 1,4 Millionen Menschen mit HIV/AIDS; von denen mit klinisch fortgeschrittener Erkrankung erhielten 54 % (313 117) ART (WHO). Da die südafrikanischen Länder die Abdeckung von ART ausweiten, haben sie auch den Kampf gegen Pf-Malaria verstärkt, indem sie die Abdeckung von mit Insektiziden behandelten Netzen erhöht und die Verwendung von Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACTs) als Erstlinienbehandlung von Malaria eingeführt haben ( USAID 2011). AL und AS-AQ sind die am häufigsten verwendeten Regime in Subsahara-Afrika für die Erstlinienbehandlung von Malaria (WHO 2008).

Als Folge der hohen HIV-Malaria-Koinfektionsraten und der zunehmenden Verfügbarkeit von sowohl ACTs als auch ART im südlichen Afrika werden zunehmend mehr Koinfizierte beide Medikamentenklassen erhalten. Die Pharmakokinetik, Sicherheit und/oder Wirksamkeit von ACTs wie AL, AS-AQ und DHA-Piperaquin bei HIV-infizierten Personen, die ART erhalten, ist jedoch kaum bekannt. Viele Wirksamkeitsstudien, die im Rahmen des Arzneimittelentwicklungsprozesses von ACTs durchgeführt wurden, haben entweder den HIV-Status der Studienteilnehmer nicht bewertet oder HIV-infizierte Personen systematisch ausgeschlossen. Nur wenige Studien haben systematisch potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen in einer gesunden Freiwilligenumgebung untersucht.

Studiendesign

Open-Label-Studie mit fester Sequenz an gesunden Freiwilligen zum Vergleich der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen DTG und AL (Studie A; Crossover-Design) oder AS-AQ (Studie B; Parallelgruppen-Design). Während ein Cross-Over-Studiendesign theoretisch ideal wäre, um beide ACTs in Kombination mit DTG zu untersuchen, hat Desethylamodiaquin, ein aktiver Metabolit von AQ, eine ausgedehnte terminale t1/2 von etwa 10 Tagen; Daher wird es nicht als machbar angesehen, ein Cross-Over-Design für diesen Studienarm durchzuführen, da die Auswaschphase zwischen den beiden Phasen zwei Monate überschreiten würde, wodurch die Gefahr besteht, dass die Probanden ausgeschieden werden. Darüber hinaus können während dieses Zeitraums interkurrente Krankheiten und andere wichtige Veränderungen innerhalb eines Studienfachs auftreten, die zu Änderungen der Eignung für das Studium führen. Daher sind zwei Studiendesigns geplant, wie im Abschnitt „Studiendesign“ beschrieben.