Interazioni di dolutegravir con terapie combinate a base di artemisinina (DolACT)

Più del 90% della malaria si verifica nell'Africa sub-sahariana (WHO 2008), la regione che sopporta il 67% del carico globale di HIV (WHO 2011). Data l'ampia sovrapposizione nella distribuzione geografica di queste malattie, le interazioni tra di esse potrebbero avere profonde conseguenze sulla salute pubblica. Esistono interazioni biologiche significative tra HIV e malaria. È noto che l'HIV aumenta la suscettibilità all'infezione da malaria (Whitworth, Morgan et al. 2000), compromette la capacità dell'ospite di eliminare i parassiti della malaria (caratterizzati da densità di parassiti più elevate) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), aumenta il rischio di malaria sintomatica e contribuiscono al fallimento del trattamento della malaria (Hewitt, Steketee et al. 2006). Nelle aree di trasmissione instabile, la mortalità per malaria è più alta negli individui sieropositivi. Inoltre, l'infezione da malaria placentare nelle persone sieropositive è associata a una maggiore mortalità perinatale, basso peso alla nascita e trasmissione dell'HIV, e questo effetto non è attenuato nelle gravidanze successive, a differenza delle persone sieronegative. Al contrario, è stato dimostrato che l'infezione da malaria aumenta la carica virale dell'HIV (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), con il potenziale sia per l'accelerazione della progressione della malattia da HIV che per l'aumento della trasmissione dell'HIV (Abu-Raddad, Patnaik et al. al.2006).

A settembre 2011, l'Uganda contava 1,4 milioni di persone affette da HIV/AIDS; di quelli con malattia clinicamente avanzata, il 54% (313 117) riceveva ART (OMS). Mentre i paesi dell'Africa meridionale stanno aumentando la copertura dell'ART, hanno anche intensificato la lotta contro la malaria Pf aumentando la copertura delle reti trattate con insetticidi e adottando l'uso di terapie combinate a base di artemisinina (ACT) come trattamento di prima linea della malaria ( USAID 2011). AL e AS-AQ sono i regimi più comunemente utilizzati nell'Africa sub-sahariana per il trattamento di prima linea della malaria (WHO 2008).

Come conseguenza degli alti tassi di coinfezione HIV-malaria e della crescente disponibilità sia di ACT che di ART nell'Africa meridionale, progressivamente più persone co-infette riceveranno entrambe le classi di farmaci. Tuttavia, la farmacocinetica, la sicurezza e/o l'efficacia di ACT come AL, AS-AQ e DHA-piperachina in individui con infezione da HIV che sono in terapia antiretrovirale sono poco conosciute. Molti studi sull'efficacia condotti come parte del processo di sviluppo del farmaco degli ACT non hanno valutato lo stato dell'HIV dei partecipanti allo studio o hanno escluso sistematicamente gli individui con infezione da HIV. Pochi studi hanno valutato sistematicamente le potenziali interazioni farmacologiche in un contesto di volontari sani.

Progettazione dello studio

Studio in aperto su volontari sani a sequenza fissa per confrontare le interazioni farmacocinetiche tra DTG e AL (Studio A; disegno crossover) o AS-AQ (Studio B; disegno a gruppi paralleli). Mentre un progetto di studio incrociato sarebbe teoricamente ideale per studiare entrambi gli ACT in combinazione con DTG, desetilamodiachina, un metabolita attivo di AQ ha un ampio t1/2 terminale di circa 10 giorni; pertanto non si ritiene fattibile intraprendere un disegno cross-over per questo braccio dello studio, poiché il periodo di interruzione tra le due fasi supererebbe i due mesi, rischiando l'attrito del soggetto. Inoltre, durante quel periodo di tempo, possono verificarsi malattie intercorrenti e altri importanti cambiamenti all'interno di un soggetto, determinando cambiamenti nell'ammissibilità allo studio. Pertanto, sono previsti due disegni di studio come dettagliato nella sezione Disegno di studio.