Interacciones de dolutegravir con terapias combinadas basadas en artemisinina (DolACT)

Más del 90% de la malaria ocurre en el África subsahariana (OMS 2008), la región que soporta el 67% de la carga mundial del VIH (OMS 2011). Dada la amplia superposición en la distribución geográfica de estas enfermedades, las interacciones entre ellas podrían tener profundas consecuencias para la salud pública. Existen interacciones biológicas significativas entre el VIH y la malaria. Se sabe que el VIH aumenta la susceptibilidad a la infección por malaria (Whitworth, Morgan et al. 2000), compromete la capacidad del huésped para eliminar los parásitos de la malaria (caracterizado por una mayor densidad de parásitos) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), aumenta el riesgo de malaria sintomática y contribuir al fracaso del tratamiento de la malaria (Hewitt, Steketee et al. 2006). En áreas de transmisión inestable, la mortalidad por malaria es más alta en personas con VIH. Además, la infección por malaria placentaria en personas VIH positivas se asocia con una mayor mortalidad perinatal, bajo peso al nacer y transmisión del VIH, y este efecto no se atenúa en embarazos posteriores, a diferencia de las personas VIH negativas. Por el contrario, se ha demostrado que la infección por malaria aumenta la carga viral del VIH (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), con el potencial de acelerar la progresión de la enfermedad del VIH y aumentar la transmisión del VIH (Abu-Raddad, Patnaik et al. otros 2006).

En septiembre de 2011, Uganda tenía 1,4 millones de personas que vivían con el VIH/SIDA; de aquellos con enfermedad clínicamente avanzada, el 54% (313 117) estaban recibiendo TAR (OMS). A medida que los países del sur de África están ampliando la cobertura de TAR, también han intensificado la lucha contra la malaria Pf aumentando la cobertura de mosquiteros tratados con insecticida y adoptando el uso de terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) como tratamiento de primera línea para la malaria ( USAID 2011). AL y AS-AQ son los regímenes utilizados con mayor frecuencia en el África subsahariana como tratamiento de primera línea para el paludismo (WHO 2008).

Como consecuencia de las altas tasas de coinfección por VIH y paludismo y la creciente disponibilidad de ACT y ART en el sur de África, cada vez más personas coinfectadas recibirán ambas clases de medicamentos. Sin embargo, la farmacocinética, la seguridad y/o la eficacia de los ACT como AL, AS-AQ y DHA-piperaquina en personas infectadas por el VIH que reciben TAR son poco conocidas. Muchos estudios de eficacia realizados como parte del proceso de desarrollo de fármacos de ACT no evaluaron el estado de VIH de los participantes del estudio o excluyeron sistemáticamente a las personas infectadas por el VIH. Pocos estudios han evaluado sistemáticamente las posibles interacciones farmacológicas en un entorno de voluntarios sanos.

Diseño del estudio

Estudio abierto con voluntarios sanos de secuencia fija para comparar las interacciones farmacocinéticas entre DTG y AL (Estudio A; diseño cruzado) o AS-AQ (Estudio B; diseño de grupos paralelos). Si bien un diseño de estudio cruzado sería teóricamente ideal para investigar ambos ACT en combinación con DTG, la desetilamodiaquina, un metabolito activo de AQ, tiene una t1/2 terminal extensa de aproximadamente 10 días; por lo tanto, no se considera factible realizar un diseño cruzado para este brazo del estudio, ya que el período de lavado entre las dos fases excedería los dos meses, con el riesgo de deserción de sujetos. Además, durante ese período de tiempo, pueden ocurrir enfermedades intercurrentes y otros cambios importantes dentro de un sujeto, lo que lleva a cambios en la elegibilidad para el estudio. Por lo tanto, se planean dos diseños de estudio como se detalla en la Sección de Diseño de Estudio.