Dolutegravir-interaktioner med artemisinin-baserede kombinationsterapier (DolACT)

Mere end 90 % af malaria forekommer i Afrika syd for Sahara (WHO 2008), regionen bærer 67 % af den globale HIV-byrde (WHO 2011). I betragtning af den omfattende overlapning i geografisk udbredelse af disse sygdomme kan interaktioner mellem dem have dybe folkesundhedsmæssige konsekvenser. Der er betydelige biologiske interaktioner mellem HIV og malaria. HIV er kendt for at øge modtageligheden for malariainfektion (Whitworth, Morgan et al. 2000), kompromittere værtens evne til at fjerne malariaparasitter (kendetegnet ved højere parasittætheder) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), øge risikoen for symptomatisk malaria og bidrage til malariabehandlingssvigt (Hewitt, Steketee et al. 2006). I områder med ustabil transmission er malariadødeligheden højere hos HIV-positive individer. Derudover er placenta malariainfektion hos HIV-positive individer forbundet med højere perinatal dødelighed, lav fødselsvægt og HIV-overførsel, og denne effekt dæmpes ikke i efterfølgende graviditeter, i modsætning til HIV-negative individer. Omvendt har malariainfektion vist sig at øge HIV-virusmængden (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), med potentiale for både accelereret HIV-sygdomsprogression og øget HIV-overførsel (Abu-Raddad, Patnaik et al. al. 2006).

I september 2011 havde Uganda 1,4 millioner mennesker, der levede med hiv/aids; af dem med klinisk fremskreden sygdom fik 54 % (313 117) ART (WHO). I takt med at de sydlige afrikanske lande optrapper dækningen af ​​ART, har de også optrappet kampen mod Pf-malaria ved at øge dækningen af ​​Insecticide Treated Nets og ved at indføre brugen af ​​artemisinin-baserede kombinationsterapier (ACT'er) som førstelinjebehandling af malaria ( USAID 2011). AL og AS-AQ er de mest almindeligt anvendte regimer i Afrika syd for Sahara til førstelinjebehandling af malaria (WHO 2008).

Som en konsekvens af høje rater af HIV-malaria co-infektion og stigende tilgængelighed af både ACTs og ART i det sydlige Afrika, vil gradvist flere co-inficerede mennesker modtage begge klasser af lægemidler. Farmakokinetikken, sikkerheden og/eller effektiviteten af ​​ACT'er såsom AL, AS-AQ og DHA-piperaquin hos HIV-inficerede individer, der er på ART, er imidlertid dårligt forstået. Mange effektivitetsundersøgelser udført som en del af lægemiddeludviklingsprocessen for ACT'er har enten ikke vurderet hiv-status for undersøgelsesdeltagere eller systematisk udelukket hiv-inficerede individer. Få undersøgelser har systematisk evalueret for potentielle lægemiddel-interaktioner i et sundt frivilligt miljø.

Studere design

Åbent studie med fast sekvens af raske frivillige til sammenligning af farmakokinetiske interaktioner mellem DTG og AL (Studie A; crossover-design) eller AS-AQ (Studie B; parallelgruppedesign). Mens et cross-over-studiedesign teoretisk set ville være ideelt til at undersøge begge ACT'er i kombination med DTG, desethylamodiaquin, har en aktiv metabolit af AQ en omfattende terminal t1/2 på ca. 10 dage; derfor anses det ikke for muligt at foretage et cross-over-design for denne del af undersøgelsen, da udvaskningsperioden mellem de to faser ville overstige to måneder, hvilket risikerer, at emnet slides. Ydermere, i løbet af denne periode, kan interkurrente sygdomme og andre vigtige ændringer forekomme inden for et emne, hvilket fører til ændringer i berettigelsen til undersøgelsen. Derfor er der planlagt to undersøgelsesdesign som beskrevet i afsnittet Studiedesign.