Interakce dolutegraviru s kombinovanými terapiemi na bázi artemisininu (DolACT)

Více než 90 % malárie se vyskytuje v subsaharské Africe (WHO 2008), v regionu, který nese 67 % celosvětové zátěže HIV (WHO 2011). Vzhledem k rozsáhlému překrývání v geografickém rozšíření těchto nemocí by vzájemné interakce mezi nimi mohly mít vážné důsledky pro veřejné zdraví. Mezi HIV a malárií existují významné biologické interakce. Je známo, že HIV zvyšuje náchylnost k infekci malárie (Whitworth, Morgan et al. 2000), snižuje schopnost hostitele zbavit se parazitů malárie (charakterizované vyšší hustotou parazitů) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), zvyšuje riziko symptomatické malárie a přispívají k selhání léčby malárie (Hewitt, Steketee et al. 2006). V oblastech nestabilního přenosu je úmrtnost na malárii vyšší u HIV pozitivních jedinců. Infekce placentární malárií u HIV pozitivních jedinců je navíc spojena s vyšší perinatální úmrtností, nízkou porodní hmotností a přenosem HIV a tento účinek není oslaben v následujících těhotenstvích, na rozdíl od HIV-negativních jedinců. Naopak se ukázalo, že infekce malárie zvyšuje virovou zátěž HIV (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), s potenciálem jak pro zrychlenou progresi onemocnění HIV, tak pro zvýšený přenos HIV (Abu-Raddad, Patnaik et al. kol. 2006).

V září 2011 měla Uganda 1,4 milionu lidí žijících s HIV/AIDS; z těch s klinicky pokročilým onemocněním 54 % (313 117) dostávalo ART (WHO). Vzhledem k tomu, že země jižní Afriky rozšiřují pokrytí ART, zintenzivnily také boj proti Pf malárii zvýšením pokrytí sítí ošetřených insekticidy a přijetím používání kombinovaných terapií na bázi artemisininu (ACT) jako první linie léčby malárie ( USAID 2011). AL a AS-AQ jsou nejčastěji používané režimy v subsaharské Africe pro léčbu první linie malárie (WHO 2008).

V důsledku vysoké míry koinfekce HIV-malárií a rostoucí dostupnosti ACT i ART v jižní Africe bude postupně více koinfikovaných lidí dostávat obě skupiny léků. Nicméně farmakokinetika, bezpečnost a/nebo účinnost ACT, jako je AL, AS-AQ a DHA-piperachin u HIV-infikovaných jedinců, kteří jsou na ART, jsou špatně pochopeny. Mnoho studií účinnosti provedených jako součást procesu vývoje léků ACT buď nehodnotilo HIV status účastníků studie, nebo systematicky vylučovalo HIV infikované jedince. Jen málo studií systematicky hodnotilo potenciální lékové interakce u zdravých dobrovolníků.

Studovat design

Otevřená studie se zdravými dobrovolníky s pevnou sekvencí pro srovnání farmakokinetických interakcí mezi DTG a AL (studie A; zkřížený design) nebo AS-AQ (studie B; design paralelních skupin). Zatímco design zkřížené studie by byl teoreticky ideální pro zkoumání obou ACT v kombinaci s DTG, desethylamodiachin, aktivní metabolit AQ, má rozsáhlý terminální t1/2 přibližně 10 dnů; proto se nepovažuje za proveditelné provést cross-over design pro tuto větev studie, protože vymývací období mezi dvěma fázemi by přesáhlo dva měsíce, což by riskovalo opotřebení subjektu. Kromě toho se během tohoto časového období mohou u subjektu vyskytnout interkurentní onemocnění a další důležité změny, které vedou ke změnám ve způsobilosti pro studii. Proto jsou plánovány dva návrhy studií, jak je podrobně uvedeno v části Návrh studie.