Interações do dolutegravir com terapias combinadas à base de artemisinina (DolACT)

Mais de 90% da malária ocorre na África Subsaariana (OMS 2008), a região que carrega 67% da carga global de HIV (OMS 2011). Dada a extensa sobreposição na distribuição geográfica dessas doenças, as interações entre elas podem ter profundas consequências para a saúde pública. Existem interações biológicas significativas entre o HIV e a malária. Sabe-se que o HIV aumenta a suscetibilidade à infecção por malária (Whitworth, Morgan et al. 2000), compromete a capacidade do hospedeiro de eliminar os parasitas da malária (caracterizados por densidades mais altas de parasitas) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), aumenta o risco de malária sintomática e contribuem para o fracasso do tratamento da malária (Hewitt, Steketee et al. 2006). Em áreas de transmissão instável, a mortalidade por malária é maior em indivíduos HIV positivos. Além disso, a infecção por malária placentária em indivíduos HIV positivos está associada a maior mortalidade perinatal, baixo peso ao nascer e transmissão do HIV, e esse efeito não é atenuado em gestações subsequentes, em contraste com indivíduos HIV negativos. Por outro lado, foi demonstrado que a infecção por malária aumenta a carga viral do HIV (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), com potencial para progressão acelerada da doença pelo HIV e aumento da transmissão do HIV (Abu-Raddad, Patnaik et al. al. 2006).

Em setembro de 2011, Uganda tinha 1,4 milhão de pessoas vivendo com HIV/AIDS; daqueles com doença clinicamente avançada, 54% (313.117) estavam recebendo TARV (OMS). À medida que os países da África Austral estão a aumentar a cobertura da TARV, também intensificaram a luta contra a malária Pf, aumentando a cobertura de redes mosquiteiras tratadas com insecticida e adotando o uso de terapias combinadas à base de artemisinina (ACTs) como tratamento de primeira linha da malária ( USAID 2011). AL e AS-AQ são os regimes mais comumente utilizados na África Subsaariana para o tratamento de primeira linha para a malária (OMS 2008).

Como consequência das altas taxas de co-infecção HIV-malária e do aumento da disponibilidade de ACTs e ART na África Austral, cada vez mais pessoas co-infectadas receberão ambas as classes de medicamentos. No entanto, a farmacocinética, segurança e/ou eficácia de ACTs como AL, AS-AQ e DHA-piperaquina em indivíduos infectados pelo HIV que estão em TARV são pouco compreendidos. Muitos estudos de eficácia conduzidos como parte do processo de desenvolvimento de drogas de ACTs não avaliaram o status de HIV dos participantes do estudo ou excluíram sistematicamente indivíduos infectados pelo HIV. Poucos estudos avaliaram sistematicamente possíveis interações medicamentosas em um ambiente voluntário saudável.

Design de estudo

Estudo de voluntário saudável de sequência fixa e aberto para comparar as interações farmacocinéticas entre DTG e AL (Estudo A; projeto cruzado) ou AS-AQ (Estudo B; projeto de grupo paralelo). Embora um desenho de estudo cruzado seja teoricamente ideal para investigar ambos os ACTs em combinação com DTG, desetilamodiaquina, um metabólito ativo de AQ tem um extenso t1/2 terminal de aproximadamente 10 dias; portanto, não é considerado viável realizar um projeto cruzado para este braço do estudo, uma vez que o período de washout entre as duas fases excederia dois meses, arriscando o atrito do sujeito. Além disso, durante esse período, doenças intercorrentes e outras mudanças importantes podem ocorrer em um sujeito, levando a mudanças na elegibilidade para o estudo. Portanto, dois projetos de estudo são planejados conforme detalhado na Seção de Projeto de Estudo.