Взаимодействие долутегравира с комбинированной терапией на основе артемизинина (DolACT)

Более 90% случаев малярии приходится на страны Африки к югу от Сахары (ВОЗ, 2008 г.), регион, на долю которого приходится 67% глобального бремени ВИЧ (ВОЗ, 2011 г.). Учитывая значительное совпадение географического распространения этих заболеваний, взаимодействие между ними может иметь серьезные последствия для общественного здравоохранения. Между ВИЧ и малярией существует значительное биологическое взаимодействие. Известно, что ВИЧ повышает восприимчивость к малярийной инфекции (Whitworth, Morgan et al., 2000), снижает способность хозяина избавляться от малярийных паразитов (характеризуется более высокой плотностью паразитов) (Francesconi, Fabiani et al., 2001), увеличивает риск симптоматической малярии. и способствуют неэффективности лечения малярии (Hewitt, Steketee et al., 2006). В районах с нестабильной передачей смертность от малярии среди ВИЧ-позитивных лиц выше. Кроме того, плацентарная малярия у ВИЧ-положительных людей связана с более высокой перинатальной смертностью, низким весом при рождении и передачей ВИЧ, и этот эффект не ослабевает при последующих беременностях, в отличие от ВИЧ-отрицательных людей. Наоборот, было показано, что малярийная инфекция увеличивает вирусную нагрузку ВИЧ (Hoffman, Jere et al., 1999; Kublin, Patnaik et al., 2005), с потенциалом как для ускоренного прогрессирования ВИЧ-инфекции, так и для увеличения передачи ВИЧ (Abu-Raddad, Patnaik et al. др. 2006).

По состоянию на сентябрь 2011 года в Уганде проживало 1,4 миллиона человек, живущих с ВИЧ/СПИДом; из числа пациентов с клинически запущенным заболеванием 54% (313 117) получали АРТ (ВОЗ). По мере того, как страны юга Африки расширяют охват АРТ, они также активизировали борьбу с малярией Pf, увеличив охват обработанными инсектицидами сетками и приняв комбинированную терапию на основе артемизинина (АКТ) в качестве первой линии лечения малярии ( ЮСАИД 2011). AL и AS-AQ являются наиболее часто используемыми схемами в странах Африки к югу от Сахары для лечения малярии первой линии (ВОЗ, 2008 г.).

Вследствие высоких показателей коинфекции ВИЧ-малярии и увеличения доступности как АКТ, так и АРТ в южной части Африки все больше людей с коинфекцией будут получать препараты обоих классов. Однако фармакокинетика, безопасность и/или эффективность АКТ, таких как AL, AS-AQ и DHA-пиперахин, у ВИЧ-инфицированных лиц, получающих АРТ, плохо изучены. Во многих исследованиях эффективности, проводимых в рамках процесса разработки лекарств для АКТ, либо не оценивался ВИЧ-статус участников исследования, либо систематически исключались ВИЧ-инфицированные лица. Немногие исследования систематически оценивали потенциальные лекарственные взаимодействия на здоровых добровольцах.

Дизайн исследования

Открытое исследование фиксированной последовательности на здоровых добровольцах для сравнения фармакокинетических взаимодействий между DTG и AL (исследование A; перекрестный дизайн) или AS-AQ (исследование B; дизайн параллельных групп). В то время как дизайн перекрестного исследования был бы теоретически идеальным для изучения обоих ACT в сочетании с DTG, дезэтиламодиахин, активный метаболит AQ, имеет расширенный терминальный t1/2, составляющий примерно 10 дней; поэтому считается нецелесообразным проводить перекрестный дизайн для этой части исследования, поскольку период вымывания между двумя фазами превысит два месяца, что может привести к выбытию испытуемых. Кроме того, в течение этого периода у субъекта могут возникнуть интеркуррентные заболевания и другие важные изменения, что приведет к изменению права на участие в исследовании. Таким образом, планируются два дизайна исследования, как подробно описано в разделе «Дизайн исследования».