Dolutegravir-interacties met op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën (DolACT)

Meer dan 90% van de malaria komt voor in Afrika bezuiden de Sahara (WHO 2008), de regio die 67% van de wereldwijde hiv-last draagt ​​(WHO 2011). Gezien de grote overlap in geografische spreiding van deze ziekten, kunnen interacties tussen deze ziekten ingrijpende gevolgen hebben voor de volksgezondheid. Er bestaan ​​significante biologische interacties tussen HIV en malaria. Van HIV is bekend dat het de gevoeligheid voor malaria-infecties verhoogt (Whitworth, Morgan et al. 2000), het vermogen van de gastheer om malariaparasieten te verwijderen in gevaar brengt (gekenmerkt door hogere dichtheden van parasieten) (Francesconi, Fabiani et al. 2001), het risico op symptomatische malaria verhoogt en bijdragen aan het falen van de behandeling van malaria (Hewitt, Steketee et al. 2006). In gebieden met onstabiele transmissie is de mortaliteit van malaria hoger bij hiv-positieve personen. Bovendien wordt malaria-infectie van de placenta bij hiv-positieve personen in verband gebracht met een hogere perinatale mortaliteit, een laag geboortegewicht en hiv-overdracht, en dit effect wordt niet afgezwakt bij volgende zwangerschappen, in tegenstelling tot hiv-negatieve personen. Omgekeerd is aangetoond dat malaria-infectie de HIV-virale belasting verhoogt (Hoffman, Jere et al. 1999, Kublin, Patnaik et al. 2005), met het potentieel voor zowel versnelde progressie van de HIV-ziekte als verhoogde HIV-overdracht (Abu-Raddad, Patnaik et al. al. 2006).

In september 2011 telde Oeganda 1,4 miljoen mensen met hiv/aids; van degenen met een klinisch gevorderde ziekte kreeg 54% (313 117) ART (WHO). Terwijl Zuid-Afrikaanse landen de dekking van ART vergroten, hebben ze ook de strijd tegen Pf-malaria opgevoerd door de dekking van met insecticiden behandelde netten te vergroten en door het gebruik van op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën (ACT's) als eerstelijnsbehandeling van malaria toe te passen ( USAID 2011). AL en AS-AQ zijn de meest gebruikte regimes in sub-Sahara Afrika voor eerstelijnsbehandeling van malaria (WHO 2008).

Als gevolg van de hoge percentages hiv-malaria-co-infectie en de toenemende beschikbaarheid van zowel ACT's als ART in zuidelijk Afrika, zullen steeds meer mensen met een co-infectie beide soorten medicijnen krijgen. De farmacokinetiek, veiligheid en/of werkzaamheid van ACT's zoals AL, AS-AQ en DHA-piperaquine bij HIV-geïnfecteerde personen die ART gebruiken, wordt echter slecht begrepen. Veel werkzaamheidsonderzoeken die zijn uitgevoerd als onderdeel van het geneesmiddelenontwikkelingsproces van ACT's hebben de hiv-status van studiedeelnemers niet beoordeeld of hiv-geïnfecteerde personen systematisch uitgesloten. Er zijn maar weinig onderzoeken die systematisch hebben geëvalueerd op mogelijke interacties tussen geneesmiddelen bij gezonde vrijwilligers.

Ontwerp ontwerpen

Open-label onderzoek met gezonde vrijwilligers met een vaste sequentie om farmacokinetische interacties tussen DTG en AL (onderzoek A; crossover-ontwerp) of AS-AQ (onderzoek B; ontwerp met parallelle groepen) te vergelijken. Hoewel een cross-over studieontwerp theoretisch ideaal zou zijn voor het onderzoeken van beide ACT's in combinatie met DTG, heeft desethylamodiaquine, een actieve metaboliet van AQ, een uitgebreide terminale t1/2 van ongeveer 10 dagen; daarom wordt het niet haalbaar geacht om een ​​cross-over ontwerp uit te voeren voor deze tak van het onderzoek, aangezien de uitwasperiode tussen de twee fasen meer dan twee maanden zou duren, waardoor het risico bestaat dat de proefpersoon uitvalt. Bovendien kunnen gedurende die periode bijkomende ziekten en andere belangrijke veranderingen optreden binnen een proefpersoon, waardoor de geschiktheid voor het onderzoek verandert. Daarom zijn er twee onderzoeksontwerpen gepland, zoals beschreven in de sectie Studieontwerp.