En studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för 3 subkutan och 1 intravenös dos av E6011 hos patienter med aktiv Crohns sjukdom

Inklusionskriterier

Försökspersoner måste uppfylla alla följande kriterier för att inkluderas i denna studie:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner är äldre än eller lika med 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
2. Bekräftad diagnos av CD, med minst en dokumenterad lesion inom räckhåll för ett koloskop (terminal ileal eller ileo-kolon eller kolon) från en tidigare koloskopi, under minst 6 månader vid tidpunkten för screening
3. Aktiv CD med ett CD-aktivitetsindex (CDAI) poäng större än eller lika med 220 och mindre än eller lika med 450
4. Koloskopiska bevis på CD-inblandning med aktiv inflammation i terminal ileum och/eller kolon vid screening (utfördes endast hos försökspersoner som annars har uppfyllt alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna)

5. Otillräckligt svar på, förlust av svar på eller intolerans av minst ett av följande medel enligt definitionen nedan:

   • Immunmodulatorer:
   • Tecken och symtom på ihållande aktiv sjukdom trots en anamnes på minst en 8-veckors regim av oral azatioprin (AZA) (mer än eller lika med 1,5 mg/kg) eller 6-merkaptopurin (6-MP) mg/kg (mer än eller lika med 0,75 mg/kg) ELLER
   • Tecken och symtom på ihållande aktiv sjukdom trots en historia på minst en 8-veckors regim av metotrexat (MTX) (mer än eller lika med 12,5 mg/vecka)
   • Historik med intolerans mot minst 1 immunmodulator (inklusive, men inte begränsat till) illamående/kräkningar, buksmärtor, pankreatit, avvikelser i leverfunktionstest (LFT), lymfopeni, genetisk mutation av tiopurinmetyltransferas (TPMT), infektion
   • Tumörnekrosfaktor (TNF)-alfa-antagonister:
   • Tecken och symtom på ihållande aktiv sjukdom trots en anamnes på minst en 4-veckors induktionskur med något av följande medel:
   • Infliximab: 5 mg/kg IV, 2 doser med minst 2 veckors mellanrum
   • Adalimumab: en 80 mg SC dos följt av en 40 mg dos med minst 2 veckors mellanrum
   • Certolizumab pegol: 400 mg SC dos, 2 doser med minst 2 veckors mellanrum ELLER
   • Återkommande symtom under planerad underhållsdosering efter tidigare klinisk nytta (avbrott trots klinisk nytta kvalificerar inte)
   • Historik med intolerans mot minst 1 TNF-antagonist (inklusive men inte begränsat till infusionsrelaterad reaktion, demyelinisering, kongestiv hjärtsvikt, infektion)
6. C-reaktivt protein större än eller lika med 5 mg/L vid screening eller fekalt kalprotektin större än eller lika med 250 ug/g
7. Kvinnor får inte amma eller vara gravida vid screening (vilket dokumenteras av ett negativt beta-humant koriongonadotropin [B-hCG]). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Kvinnor i fertil ålder får inte ha haft oskyddat samlag inom 30 dagar innan studiestart och måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. total abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod [som kondom plus diafragma med spermiedödande medel], ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel, eller ha en vasektomiserad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 70 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Om patienten för närvarande är abstinent måste försökspersonen gå med på att använda en dubbelbarriärmetod enligt beskrivningen ovan om hon blir sexuellt aktiv under studieperioden eller i 70 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Kvinnor som använder hormonella preventivmedel måste ha tagit en stabil dos av samma hormonella preventivmedel i minst 4 veckor före dosering och måste fortsätta att använda samma preventivmedel under studien och i 70 dagar efter att studieläkemedlet avbrutits. Alla honor kommer att anses vara i fertil ålder såvida de inte är postmenopausala (amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp och utan annan känd eller misstänkt orsak) eller har steriliserats kirurgiskt (dvs. bilateral tubal ligering, total hysterektomi eller bilateral ooforektomi, allt med operation minst 1 månad före dosering).
9. Ge skriftligt informerat samtycke
10. Villig och kan följa alla aspekter av protokollet

Exklusions kriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från denna studie:

1. Bevis på kliniskt signifikant sjukdom (t.ex. hjärt-, luftvägs-, gastrointestinala [annat än CD], njursjukdom, aktiv infektion, vaskulitider) som enligt utredarens eller utredarnas uppfattning skulle kunna påverka patientens säkerhet eller störa studiens bedömningar
2. Varje neurologisk abnormitet vid screening
3. Ett förlängt QT/QTc-intervall (QTc större än 450 ms) som visas av ett upprepat EKG vid screening
4. Historik av någon allvarlig allergi
5. Schemalagd för operation under planerat deltagande i studien
6. Tidigare ileo-kolon resektioner eller förekomst av en stomi
7. Närvaro av aktiv fistulerande CD
8. Total parenteral nutrition (TPN) eller lavemang för behandling av CD inom 2 veckor före screening
9. Behandling med adalimumab eller certolizumab inom 2 veckor före screening
10. Behandling med infliximab inom 4 veckor (eller 8 veckor om försökspersonerna fick 10 mg/kg) före screening
11. Behandling med vedolizumab (vid godkännande eller off-label användning) eller någon annan monoklonal antikropp inom 8 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
12. Behandlingshistorik med natalizumab
13. Förändringar i dos av 5-aminosalicylsyra, 6-MP, MTX och AZA-terapi inom 4 veckor efter screening
14. Doser över 30 mg/dag av prednison eller motsvarande vid screening
15. Parenterala kortikosteroider används inom 4 veckor efter screening
16. Behandling med ciklosporin (oral eller IV), takrolimushydrat (exklusive ögondroppar eller hudkräm), sirolimus eller mykofenolatmofetil inom 8 veckor före screening
17. Positivt Clostridium difficile toxintest vid screening
18. Känt för att vara humant immunbristvirus (HIV) positivt vid screening
19. Historik av tuberkulos eller känd aktuell aktiv tuberkulos
20. Positiva resultat för Mycobacterium tuberculosis med användning av en interferon-gamma-frisättningsanalys vid screening
21. Aktiv viral hepatit (B eller C) enligt positiv serologi vid screening
22. Användning av levande vaccin och immunglobulinpreparat inom 12 veckor efter screening
23. Cluster of differentiation-4 (CD4) positivt cellantal under 200/mikroliter (uL) eller antal vita blodkroppar under 3 000/uL vid screening

24. Någon av följande laboratorieavvikelser i tester utförda under screening

    • Hemoglobin: mindre än 8,0 g/dL
    • Antal neutrofiler: mindre än 1 500/uL
    • Trombocytantal: mindre än 100 000/uL
    • Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT): större än 2,5 gånger den övre gränsen för standardreferensvärden
    • Serumkreatinin: mer än 1,5 mg/dL
25. Psykotisk(a) störning(ar) eller instabil(a) återkommande affekt(er) uppenbara genom användning av antipsykotika eller tidigare självmordsförsök inom ungefär de senaste 2 åren
26. Historik av drog- eller alkoholberoende eller missbruk inom 2 år före screening
27. Nuvarande användning av illegala droger
28. För närvarande inskriven i en annan klinisk studie eller använt något prövningsläkemedel eller enhet inom 28 dagar före informerat samtycke